愛國情 奮斗者

手持四根“魔杖”，胸前一顆光耀璀璨、孕育無限可能的“水晶球”。如果給中國科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員、干細(xì)胞國家重大科學(xué)研究計(jì)劃首席科學(xué)家劉光慧畫一幅卡通素描，這個(gè)構(gòu)圖再合適不過。

四根“魔杖”代表四種基因編輯技術(shù)，除了聞名遐邇的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，團(tuán)隊(duì)對(duì)于輔助病毒依賴的腺病毒載體(HDAdV)、TALEN、telHDAdV等基因編輯技術(shù)持續(xù)探索研究了近十年。“水晶球”代表充滿生命魔力的干細(xì)胞，無論是成體干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞還是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，劉光慧對(duì)蘊(yùn)藏在它們內(nèi)部的“波詭云譎”的機(jī)制做了深入的探索，并創(chuàng)新性地發(fā)明了精準(zhǔn)的基因編輯技術(shù)，推動(dòng)干細(xì)胞走向不同的生命進(jìn)程。6月29日，這位“魔法師”獲得中國青年科技獎(jiǎng)特別獎(jiǎng)。

面向老齡化重大問題

揭秘“不老泉”機(jī)制

“通過了解細(xì)胞命運(yùn)決定的分子機(jī)理，可以在實(shí)驗(yàn)室中將人類干細(xì)胞衍生成不同種類的細(xì)胞，或使一種細(xì)胞重編程為另外一種細(xì)胞。通過撥動(dòng)特定的分子開關(guān)，也可以重新設(shè)置衰老的時(shí)鐘，使老化的細(xì)胞重返年輕態(tài)。”劉光慧說。

在各種細(xì)胞機(jī)制的“密林”中穿行，“不老泉”的光芒一直吸引著他。近些年他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)首次在人類疾病干細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)致病基因突變的精準(zhǔn)高效矯正；獲得世界上首例遺傳增強(qiáng)的干細(xì)胞及血管細(xì)胞……這些讓劉光慧獲得了談家楨生命科學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)、樹蘭醫(yī)學(xué)青年獎(jiǎng)等眾多獎(jiǎng)項(xiàng)和榮譽(yù)。

憑借創(chuàng)造了世界首例長壽基因敲除猴模型、揭示靈長類和嚙齒類動(dòng)物在衰老調(diào)節(jié)通路方面的差異，劉光慧及合作團(tuán)隊(duì)獲得了2018年度“中國生命科學(xué)十大進(jìn)展”。

學(xué)醫(yī)的經(jīng)歷讓劉光慧深刻理解科研的終極目標(biāo)是人類疾病防治，他發(fā)現(xiàn)教科書中記載的疾病機(jī)理和藥物的作用原理幾乎均來自于西方。為了用中國方案解決人口老齡化的重大科學(xué)問題，發(fā)現(xiàn)新型疾病機(jī)理和干預(yù)策略，劉光慧走了一條看似“繞圈”的路，卻直擊“根基”。

在北大醫(yī)學(xué)院和中科院生物物理所攻讀學(xué)位后，劉光慧前往美國斯科利普斯研究所從事博士后研究。在這個(gè)全美排名前十的研究所，劉光慧對(duì)細(xì)胞核膜蛋白的性質(zhì)和功能進(jìn)行了透徹的研究。2009年，美國解除了對(duì)胚胎干細(xì)胞研究的限制。劉光慧判斷干細(xì)胞技術(shù)對(duì)于理解和治療人類疾病將大有可為，旋即于同年轉(zhuǎn)入美國索爾克生物學(xué)研究所，開始從事人類干細(xì)胞相關(guān)研究。

2012年，在干細(xì)胞和基因調(diào)控領(lǐng)域受到良好訓(xùn)練的劉光慧重返中國科學(xué)院，建立了衰老與再生研究組。“出國學(xué)習(xí)就是為了回來。”劉光慧堅(jiān)定地說。

牢記瞄準(zhǔn)臨床使命

發(fā)展精準(zhǔn)基因編輯技術(shù)

牢記瞄準(zhǔn)臨床的使命，劉光慧對(duì)于基因編輯技術(shù)的精確度有了近乎嚴(yán)苛的要求。“要在臨床上施用基因編輯技術(shù)，精確度和安全性要做到極致。”劉光慧說，這就好比芯片的生產(chǎn)技藝，只是要達(dá)到的不是單納米級(jí)的極限，而是單核苷酸的極限。

他利用特有的基因編輯工具，不僅在人類干細(xì)胞中矯正了十種致病基因突變，而且還通過改寫人類基因組遺傳密碼中的1至2個(gè)單核苷酸，獲得同時(shí)抵抗細(xì)胞衰老和惡性轉(zhuǎn)化的增強(qiáng)型人類血管細(xì)胞和干細(xì)胞。

在對(duì)生物技術(shù)的創(chuàng)新中，劉光慧追求極致的工匠精神，他的團(tuán)隊(duì)目前授權(quán)或申請(qǐng)發(fā)明專利25項(xiàng)。“科技創(chuàng)新需要大量的知識(shí)和技術(shù)積累，那不光是純生物學(xué)的東西，還需要同化學(xué)、物理學(xué)、信息學(xué)等學(xué)科進(jìn)行深度融合交叉；衰老研究不僅要聚焦一種細(xì)胞的命運(yùn)，還要兼顧到組織、器官和系統(tǒng)的相互作用。”劉光慧說。

憑借對(duì)技術(shù)平臺(tái)的精細(xì)打磨，劉光慧可以對(duì)“水晶球”中微小的變化了如指掌。“例如把熒光基團(tuán)精準(zhǔn)地錨定在TTALE(一種基因編輯工具)上，細(xì)胞衰老過程中染色質(zhì)變化變得可見。”劉光慧說。

正應(yīng)了那句“工欲善其事必先利其器”，在平臺(tái)搭建和理論探索“雙管齊下”的研究部署下，劉光慧近年來實(shí)現(xiàn)了多項(xiàng)原創(chuàng)性新發(fā)現(xiàn)。“我們檢測到衰老細(xì)胞的基因組和表觀基因組發(fā)生了顯著變化，這些改變甚至可以‘傳染’年輕細(xì)胞。”劉光慧興奮于這些開拓性的新知。在他的創(chuàng)造中，衰老的細(xì)胞和分子程序逐步變得可識(shí)、可辨、甚至可動(dòng)態(tài)捕捉，“老去”這個(gè)亙古謎題的面紗正被逐步揭開。