如果心臟衰竭了，就有一個新的健康心臟“替換”，這個心臟是你自己“生產(chǎn)”的，不存在排斥反應(yīng)；白血病患者可以移植來自自身的造血干細胞，這些造血干細胞經(jīng)過“改造”，不再攜帶致病基因……

4月6日，國際干細胞權(quán)威雜志《細胞·干細胞》發(fā)表了一項重大成果。歷經(jīng)5年探索，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院裴端卿領(lǐng)銜的科研團隊研發(fā)出一套“魔法藥水”，成體細胞浸泡在其中，就能變成多能干細胞，實現(xiàn)了細胞層面的“返老還童”。

化學方法誘導多能干細胞的方式，使得安全高效制備干細胞成為可能，為器官再生提供了安全可用的多能干細胞來源。或許，未來如果器官組織損壞，就可以用自己的體細胞“生產(chǎn)”出一個新的用來更換！

細胞“返老還童”的路徑

干細胞又被稱為“萬用細胞”，可以自我復制，在一定條件下可以分化成體內(nèi)所有的細胞，進而形成身體的各種組織和器官。

每一個人都是從一個胚胎干細胞分化發(fā)育而來。胚胎干細胞是全能的，能發(fā)育出一個完整的個體。多能干細胞雖不能發(fā)育成完整個體，但具有分化出多種細胞組織的潛能。

多能干細胞進一步分化，就會發(fā)展成能生成特定功能細胞的專能干細胞，比如造血干細胞能生成紅細胞、白細胞和血小板；皮膚干細胞則能產(chǎn)生各種類型的皮膚細胞。

多能干細胞在器官再生、器官修復和疾病治療方面極具應(yīng)用價值。但過去，人們認為多能干細胞只能從胚胎中獲得，要將它應(yīng)用在醫(yī)學上，不可避免地會遭遇倫理問題。

因此，科學家們一直在“折騰”各種辦法，嘗試把已經(jīng)分化了的成體細胞變回多能干細胞。在細胞層面來說，這就是要“逆轉(zhuǎn)”細胞的命運，實現(xiàn)“返老還童”。

怎樣把一個成體細胞變成一個多能干細胞？論文共同通訊作者、中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員劉晶介紹，這一過程，專業(yè)術(shù)語叫做“重編程”，目前科學家們探索出了三種重編程方法。

第一種是核移植。核移植是將供體細胞的細胞核取出來，放入一個去掉細胞核的受體卵母細胞中，就能培育成胚胎，最終生下與供體基因完全一致的個體。這個過程就是大家熟悉的克隆，克隆羊多利就是使用這種方式誕生的。

但通過這種方式來獲得干細胞，不僅存在倫理問題，代價也很昂貴?！斑@種方式需要破壞一個卵細胞，而卵細胞比較難以獲得，成功率很低，要求很高。”劉晶說。

第二種方法是細胞融合，把一個體細胞與一個干細胞融合，也能讓這個體細胞具有一定的干細胞特征。但劉晶說，這樣形成的雜交細胞是多倍體，不具備臨床意義。

第三種方法就是誘導多能干細胞技術(shù)。2006年，日本科學家山中伸彌利用病毒作為載體，將4個轉(zhuǎn)錄因子的組合轉(zhuǎn)入分化的體細胞中，使其重編程，得到了類似胚胎干細胞的一種細胞。這種轉(zhuǎn)基因誘導產(chǎn)生的多能干細胞被稱為誘導多能干細胞(iPS)。

誘導多能干細胞甫一出世，就震驚了世界。2007年，利用iPS技術(shù)，科學家們成功地將人的成體細胞誘導成幾乎與胚胎干細胞完全一樣的多能干細胞。2012年，山中伸彌因此而獲得諾貝爾獎。

化學誘導“另辟蹊徑”

如今，全球不少科學家都投入了誘導多能干細胞的研究，發(fā)現(xiàn)了一些其他的基因組合也可以實現(xiàn)體細胞的“返老還童”。劉晶說，轉(zhuǎn)基因進行重編程速度快，兩三天時間就能完成“返老還童”的過程，而且成功率高。目前轉(zhuǎn)基因誘導多能干細胞的成功率最高可達到50%。

但這類技術(shù)也有著明顯的應(yīng)用上的缺陷，最大的問題就是安全性。山中伸彌使用的4個轉(zhuǎn)錄因子中有些屬于原癌因子，如果轉(zhuǎn)錄到人的基因組中，有很大的引發(fā)癌癥的風險。病毒轉(zhuǎn)錄的方式，也可能會激活一些原癌基因，失活抑癌基因。

不少科學家一直在試圖找到用小分子化合物代替轉(zhuǎn)基因的方法，其中就包括裴端卿和劉晶領(lǐng)銜的團隊。經(jīng)過5年的努力，他們最終開發(fā)出一套高效簡單的化學誘導干細胞多能性的方法。

該方案只需要給細胞用兩種不同的“藥水”依次“泡澡”，便可以將體細胞的命運“逆轉(zhuǎn)”到胚胎發(fā)育早期的多能干細胞狀態(tài)。更可貴的是，該方法可實現(xiàn)多種體細胞類型“返老還童”，包括在體外極難培養(yǎng)的肝細胞。

劉晶介紹，染色質(zhì)決定了細胞是多能干細胞狀態(tài)還是成體細胞狀態(tài)。如果把人體內(nèi)的染色質(zhì)拉成一條線的話，可能有2米長。有的區(qū)段是包裝致密的狀態(tài)，不表達信息，有的區(qū)段是松散打開狀態(tài)，會表達信息，可以分別用計算機二進制語言0和1來比擬。

2米長的染色質(zhì)上有很多這樣0和1不規(guī)則的組合，像一個密碼串。在體細胞狀態(tài)，密碼串是一種模式，在干細胞狀態(tài)，這個密碼串又是另一種模式。要把體細胞狀態(tài)變成干細胞狀態(tài)，就需要在一些關(guān)鍵的位點上，將成體細胞染色質(zhì)的開關(guān)閉合變得與干細胞一致。

最終，團隊用一組化合物改變了細胞密碼串的開放閉合狀態(tài)。在第一次“泡澡”中使用的化合物組合，讓成體細胞的密碼串“動起來”，染色質(zhì)轉(zhuǎn)化為中間態(tài)，不再是被“鎖定”的狀態(tài)；第二次“泡澡”使用了適宜多能干細胞生存的化合物藥水，誘導細胞轉(zhuǎn)化為多能干細胞。

為器官再造“鋪路”

“逆轉(zhuǎn)”細胞命運，靠的是一組化合物的共同作用。劉晶說，研究者們?nèi)孕枰闱宄恳环N化合物在群體中具體起什么作用，哪一種化合物更加關(guān)鍵，沒有它就達不到最終的效果。

劉晶團隊研究了其中的一個關(guān)鍵小分子Brdu，發(fā)現(xiàn)它可以直接作用于DNA結(jié)構(gòu)本身，來調(diào)節(jié)染色質(zhì)的密碼狀態(tài)。“如果能研究清楚每一種化合物的作用，就能更方便地對細胞的命運進行調(diào)控，定向地將一種細胞變成另一種細胞?！眲⒕Υ朔浅Ｏ蛲?。

雖然屬于基礎(chǔ)性前沿研究，但這一成果卻有著非常良好的應(yīng)用前景。劉晶介紹，小分子化合物的誘導方式公認比轉(zhuǎn)基因的方式更安全，因為沒有引入外源基因，沒有直接對基因組造成大規(guī)模的插入和破壞。

此外，由于化學成分是確定的，就可以使用標準化自動化的流程進行工業(yè)化生產(chǎn)，實現(xiàn)多能干細胞大規(guī)模擴增；轉(zhuǎn)基因方式過程繁瑣，需要很高的實驗操作技巧，而化合物誘導更簡單、門檻更低，大家都可以用來開發(fā)治療疾病的新手段。

“接下來最關(guān)鍵的是把人的細胞實現(xiàn)純化合物的誘導?！眲⒕Ｍ?，可以利用這種化合物“泡澡”的方式，在人的細胞上也實現(xiàn)誘導多能干細胞，很多研究者都想先在猴子模型上完成這一步，并驗證化學誘導出的多能干細胞能否培育成完整的成活個體。

不過，即使實現(xiàn)了人類細胞的化學誘導多能性，到底怎樣讓多能干細胞精確地分化成一種特定功能性細胞?“這一過程比重編程更難，效率更低?！眲⒕дf，目前只有很少種類的真正具有功能的細胞被人為分化出來，有的具有部分功能但還不能用以治療疾病。

“分化、再造某種我們需求的器官用以治療疾病的前提，就是要有安全可用的多能干細胞來源。我們現(xiàn)在就是先把干細胞做出來，這樣大家都可以用?！眲⒕娬{(diào)。

細胞何以“返老還童”？

第一次“泡澡”

使用化合物組合讓成體細胞的密碼串“動起來”，染色質(zhì)轉(zhuǎn)化為中間態(tài)，不再是被“鎖定”的狀態(tài)

第二次“泡澡”

使用適宜多能干細胞生存的化合物藥水，誘導細胞轉(zhuǎn)化為多能干細胞（記者 李秀婷 通訊員 黃博純）