科研人員向細(xì)胞中加入“魔法藥水”。中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院供圖

如何又快又好地誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，最近有了新方法。科研人員們開(kāi)發(fā)了一套“魔法藥水”，用它依次為細(xì)胞“洗澡”，便可又快又好地實(shí)現(xiàn)多種體細(xì)胞類型的“返老還童”。

中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員裴端卿領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)5年攻關(guān)，揭示了化學(xué)方法制備干細(xì)胞的科學(xué)原理，為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究和優(yōu)化制備途徑提供了全新的科學(xué)視角和解決方案。相關(guān)成果發(fā)表在國(guó)際干細(xì)胞權(quán)威雜志Cell Stem Cell（細(xì)胞·干細(xì)胞）上。

以干細(xì)胞為“種子”，培育出可替換自身病變或衰老的器官組織

“返老還童”是一個(gè)有魔力的詞語(yǔ)，幾千年來(lái)，古今中外的許多君主帝王都為之癡迷，現(xiàn)代人也在不斷地追求永葆青春。如今，細(xì)胞水平的“返老還童”在實(shí)驗(yàn)室里成為現(xiàn)實(shí)，關(guān)鍵的技術(shù)就是制備干細(xì)胞。

那么什么是干細(xì)胞？簡(jiǎn)而言之，干細(xì)胞就是一類會(huì)“變”的細(xì)胞。

首先，它有自我更新能力，可以在動(dòng)物胚胎和組織中一直分裂并保持原本的未分化狀態(tài)。其次，它具有分化的能力，也就是“變”的能力，在不同的培養(yǎng)條件下，它可以變成不同種類、具有不同功能的細(xì)胞。再次，它是一類在細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中處于較原始階段的、尚未充分分化的、尚不成熟的細(xì)胞。

我們身體的各種組織器官中幾乎都蘊(yùn)含著干細(xì)胞，如神經(jīng)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、生殖干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等，這些干細(xì)胞因?yàn)橹荒芟蛱囟愋偷募?xì)胞進(jìn)一步分化，被稱為成體干細(xì)胞。

“成體干細(xì)胞就好比大樹(shù)的樹(shù)干，胚胎干細(xì)胞相當(dāng)于那大樹(shù)的樹(shù)根。胚胎干細(xì)胞不但可以保持無(wú)限的自我更新的特性，同時(shí)可以分化為體內(nèi)的各種組織細(xì)胞類型，一直被認(rèn)為是最具臨床應(yīng)用價(jià)值的‘萬(wàn)用細(xì)胞’。”裴端卿說(shuō)，“也就是說(shuō)，在不同的培養(yǎng)條件下，它可以變成不同種類、具有不同功能的細(xì)胞，就像孫悟空，想變美女變美女，想變帥哥變帥哥?！?/p>

干細(xì)胞是個(gè)大家族，它根據(jù)不同的劃分標(biāo)準(zhǔn)可以分為好多類，上述成體干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞只是根據(jù)干細(xì)胞的來(lái)源標(biāo)準(zhǔn)分類的。根據(jù)它的發(fā)育等級(jí)和分化能力，還可分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。

裴端卿說(shuō)：“全能干細(xì)胞，比如受精卵，是干細(xì)胞的最高狀態(tài)，它能最終發(fā)育成完整個(gè)體以及胚外組織；多能干細(xì)胞，如胚胎干細(xì)胞，是具有無(wú)限增殖和多向分化潛能的干細(xì)胞，可以分化成個(gè)體的所有器官和組織；單能干細(xì)胞，如造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞，僅具有分化為有限的幾種密切相關(guān)的細(xì)胞類型?！?/p>

總之，干細(xì)胞“神通廣大”，可以用于醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)研究的很多個(gè)領(lǐng)域。不過(guò)目前離現(xiàn)實(shí)最近的還是再生醫(yī)學(xué)，就是以干細(xì)胞為“種子”，培育出器官組織等，來(lái)替換被損傷的、自身病變或衰老的器官組織。

通過(guò)化合物誘導(dǎo)干細(xì)胞多樣性，實(shí)現(xiàn)多種體細(xì)胞類型“返老還童”

那么，如何才能在實(shí)驗(yàn)室里獲得干細(xì)胞呢？科學(xué)家可通過(guò)體外分離培養(yǎng)的方式得到干細(xì)胞。通過(guò)采用導(dǎo)入外源基因的方法使體細(xì)胞去分化為多能干細(xì)胞，對(duì)于這類干細(xì)胞我們稱之為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。

2007年，日本科學(xué)家山中伸彌所在的團(tuán)隊(duì)發(fā)明了誘導(dǎo)表皮細(xì)胞使之變身為多能干細(xì)胞的方法。此方法誘導(dǎo)出的干細(xì)胞可轉(zhuǎn)變?yōu)樾募『蜕窠?jīng)細(xì)胞，為研究治療多種心血管絕癥提供了巨大助力。這一方法被業(yè)界稱為“山中伸彌方法”，其研究成果免除了使用人體胚胎提取干細(xì)胞的倫理道德制約，因此在全世界被廣泛應(yīng)用。山中伸彌團(tuán)隊(duì)也憑此獲得了2012年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

然而，“山中伸彌方法”還是存在缺陷，它是利用病毒載體進(jìn)行基因運(yùn)送，具有致癌隱患，對(duì)于以后的臨床應(yīng)用有較大風(fēng)險(xiǎn)。后期，又有科學(xué)家利用化學(xué)小分子替代山中伸彌因子誘導(dǎo)出了多能干細(xì)胞，但存在步驟多、時(shí)間長(zhǎng)、效率低、機(jī)理不清楚等缺點(diǎn)。

裴端卿研究員領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)多年攻關(guān)，開(kāi)發(fā)出一套高效、簡(jiǎn)單的化學(xué)小分子誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的方法，即化合物誘導(dǎo)干細(xì)胞多能性。

裴端卿說(shuō)：“我們這個(gè)方案只需要給細(xì)胞用兩種不同的‘藥水’依次‘洗澡’，便可以將體細(xì)胞‘返老還童’到胚胎干細(xì)胞的狀態(tài)。這一方法比之前的方案簡(jiǎn)單、高效，所需的初始細(xì)胞量少。更重要的是，可以實(shí)現(xiàn)多種體細(xì)胞類型‘返老還童’，包括在體外極難培養(yǎng)的肝細(xì)胞?！?/p>

為開(kāi)辟藥物誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變提供新方向，推動(dòng)再生醫(yī)學(xué)發(fā)展

這些神奇的“魔法藥水”是如何將成體細(xì)胞誘導(dǎo)到胚胎發(fā)育早期的多能干細(xì)胞狀態(tài)的呢？研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的命運(yùn)是受細(xì)胞核內(nèi)部的“信息中樞”染色質(zhì)的狀態(tài)控制。

“細(xì)胞染色質(zhì)的開(kāi)放（1）與關(guān)閉（0）狀態(tài)總和，構(gòu)成了決定細(xì)胞命運(yùn)狀態(tài)。這種情況就猶如計(jì)算機(jī)二進(jìn)制的‘密碼串’，進(jìn)而將細(xì)胞‘鎖’在了特定狀態(tài)。”裴端卿說(shuō)。

科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在成體細(xì)胞的開(kāi)放染色質(zhì)位點(diǎn)周圍，由AP—1及ETS等轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守著，而在胚胎干細(xì)胞中，則由OCT，SOX 和KLF 等轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守。細(xì)胞的“返老還童”也就是成體細(xì)胞特異的染色質(zhì)由開(kāi)放到關(guān)閉，而干細(xì)胞特異的染色質(zhì)則由關(guān)閉到開(kāi)放的更替過(guò)程。

裴端卿說(shuō)：“我們這項(xiàng)研究正是采用藥物來(lái)精細(xì)地調(diào)節(jié)細(xì)胞染色質(zhì)‘密碼串’上的密碼狀態(tài)，首先采用一組藥物將體細(xì)胞命運(yùn)狀態(tài)‘解鎖’，進(jìn)而采用另一組藥物將細(xì)胞命運(yùn)驅(qū)動(dòng)到多能干細(xì)胞狀態(tài)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞命運(yùn)的‘返老還童’?！?/p>

有趣的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)了藥物驅(qū)動(dòng)細(xì)胞“返老還童”的青春期，即藥物先驅(qū)動(dòng)細(xì)胞返回到由GATA 和FOX轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守的細(xì)胞染色質(zhì)中間態(tài)，然后再進(jìn)一步返回到類似胚胎發(fā)育早期的多能干細(xì)胞態(tài)。該發(fā)現(xiàn)體現(xiàn)了藥物驅(qū)動(dòng)細(xì)胞“返老還童”在“解鎖”程序設(shè)計(jì)上的特殊性和精巧性，為藥物誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的應(yīng)用研究提供了理論指導(dǎo)。

由于沒(méi)有引入外源基因，裴端卿團(tuán)隊(duì)的化合物誘導(dǎo)干細(xì)胞多能性方法操作簡(jiǎn)便、誘導(dǎo)過(guò)程條件均勻、標(biāo)準(zhǔn)化，將為干細(xì)胞應(yīng)用提供安全、高效的制備干細(xì)胞的方法，具有廣闊應(yīng)用市場(chǎng)。與此同時(shí)，為開(kāi)辟藥物誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變提供了新方向，將極大推動(dòng)干細(xì)胞及再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，服務(wù)于我國(guó)的醫(yī)療與衛(wèi)生事業(yè)。

中科院上海藥物研究所研究員、國(guó)家新藥篩選中心副主任謝欣表示，該研究方法與常規(guī)的誘導(dǎo)方法有顯著區(qū)別，是一個(gè)全新的機(jī)制。且該研究極大提高了誘導(dǎo)的效率，使化學(xué)誘導(dǎo)有望成為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的常規(guī)方法。更為重要的是，這個(gè)研究使我國(guó)在化合物誘導(dǎo)多能干細(xì)胞領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先的地位。

“未來(lái)可以根據(jù)所需干細(xì)胞類型，設(shè)計(jì)特定藥水，有目的性誘導(dǎo)出各種干細(xì)胞?！迸岫饲湔f(shuō)，這只是一個(gè)開(kāi)始，現(xiàn)正在進(jìn)一步研究如何大幅縮短細(xì)胞“浸泡”時(shí)間，提高效率。