“返老還童”正在實(shí)驗(yàn)室里成為現(xiàn)實(shí)。生物學(xué)家開發(fā)了一套“魔法藥水”，依次為細(xì)胞“洗澡”，便可又快又好地實(shí)現(xiàn)多種體細(xì)胞類型的“返老還童”。

中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員裴端卿領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊經(jīng)過五年攻關(guān)，揭示了化學(xué)方法制備干細(xì)胞的科學(xué)原理，為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究和優(yōu)化制備途徑提供了全新的科學(xué)視角和解決方案。相關(guān)成果于北京時間4月6日在線發(fā)表于國際干細(xì)胞權(quán)威雜志《細(xì)胞·干細(xì)胞》。

A

解鎖“密碼串”

使細(xì)胞“新生”

裴端卿團(tuán)隊開發(fā)出的這套化學(xué)小分子誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的方法，只需給細(xì)胞用兩種不同的“藥水”依次“洗澡”，便可以將體細(xì)胞“返老還童”到多能干細(xì)胞的狀態(tài)。

多能干細(xì)胞是一類具有自我更新、自我復(fù)制能力的細(xì)胞，具有再生各種組織器官的潛在功能。

這些神奇的“魔法藥水”如何將成體細(xì)胞誘導(dǎo)到胚胎發(fā)育早期的多能干細(xì)胞狀態(tài)？研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的命運(yùn)受細(xì)胞核內(nèi)部的“信息中樞”染色質(zhì)的狀態(tài)控制，細(xì)胞染色質(zhì)的開放（1）與關(guān)閉（0）狀態(tài)總和，構(gòu)成了決定細(xì)胞命運(yùn)狀態(tài)。這種情況猶如計算機(jī)二進(jìn)制的“密碼串”，可以將細(xì)胞“鎖”在特定狀態(tài)。

科研團(tuán)隊進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在成體細(xì)胞的開放染色質(zhì)位點(diǎn)周圍，由AP-1及ETS等轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守著，而在干細(xì)胞中，則由OCT、SOX和KLF等轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守。細(xì)胞的“返老還童”，也就是由成體細(xì)胞看守的染色質(zhì)由開放到關(guān)閉，而干細(xì)胞看守的染色質(zhì)則由關(guān)閉到開放的更替過程。

裴端卿說，這項研究正是采用藥物來精細(xì)調(diào)節(jié)細(xì)胞染色質(zhì)的“密碼串”，先采用一組藥物將體細(xì)胞命運(yùn)狀態(tài)“解鎖”，再采用另一組藥物將細(xì)胞命運(yùn)驅(qū)動到多能干細(xì)胞狀態(tài)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞命運(yùn)的“返老還童”。

B

新方案優(yōu)于諾獎得主原方法

讓細(xì)胞“返老還童”的方法不只一個，裴端卿團(tuán)隊的新方法更為簡單、高效。

2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主山中伸彌是誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞的創(chuàng)始人之一。2007年，他所在的研究團(tuán)隊通過對小鼠的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)人體表皮細(xì)胞使其具有胚胎干細(xì)胞活動特征的方法。

這一方法誘導(dǎo)出的干細(xì)胞可轉(zhuǎn)變?yōu)樾呐K和神經(jīng)細(xì)胞，為研究治療多種心血管絕癥提供了巨大助力。該方法免除了使用人體胚胎提取干細(xì)胞的倫理道德制約，因此在全世界被廣泛應(yīng)用，業(yè)界稱之為“山中伸彌方法”。

但在山中伸彌的研究方法中，利用病毒載體進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，容易致癌，對于以后的臨床應(yīng)用有較大風(fēng)險。為了將體細(xì)胞誘導(dǎo)為多能干細(xì)胞，各國科學(xué)家不斷地開辟新方法。后期，科學(xué)家們利用化學(xué)小分子替代山中伸彌因子誘導(dǎo)出了多能干細(xì)胞，但存在步驟多、時間長、效率低、機(jī)理不清楚等缺點(diǎn)。

論文通訊作者之一、中科院廣州生物院研究員劉晶說，相比而言，中國科學(xué)家的新方法簡單、高效、所需的初始細(xì)胞量少，而且容易標(biāo)準(zhǔn)化，被廣泛應(yīng)用。此外，該方案可以實(shí)現(xiàn)多種體細(xì)胞類型“返老還童”，包括在體外極難培養(yǎng)的肝細(xì)胞。

C

方法安全高效

應(yīng)用市場廣闊

干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)近年來方興未艾，旨在通過干細(xì)胞移植、分化與組織再生，促進(jìn)機(jī)體創(chuàng)傷修復(fù)、治療疾病，具有重大的臨床應(yīng)用價值，也是衡量一個國家生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)發(fā)展水平的重要指標(biāo)。

裴端卿介紹，這次發(fā)現(xiàn)的新方案，由于沒有引入外源基因，操作簡便，誘導(dǎo)過程條件均勻、標(biāo)準(zhǔn)化，將提供安全、高效的制備干細(xì)胞方法，具有廣闊應(yīng)用市場。

與此同時，這一方法為開辟藥物誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變提供了新方向，將極大推動干細(xì)胞及再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，服務(wù)于我國醫(yī)療與衛(wèi)生事業(yè)。

科學(xué)家還進(jìn)一步對單個小分子藥物“解鎖”細(xì)胞染色質(zhì)密碼的機(jī)制進(jìn)行了解密，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵小分子Brdu可以直接作用于DNA結(jié)構(gòu)本身來調(diào)節(jié)染色質(zhì)密碼狀態(tài)，從而推動細(xì)胞的“返老還童”。該發(fā)現(xiàn)為開發(fā)更加高效、簡單地用于細(xì)胞“返老還童”的小分子提供了突破口。

中科院上海藥物研究所研究員、國家新藥篩選中心副主任謝欣表示，我國科學(xué)家在化合物誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的領(lǐng)域互為補(bǔ)位，中國在該領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先地位。（據(jù)新華社報道）