5月15日，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（簡(jiǎn)稱(chēng)廣州生物院）全自動(dòng)干細(xì)胞誘導(dǎo)培養(yǎng)設(shè)備研制項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)研制的全自動(dòng)干細(xì)胞誘導(dǎo)培養(yǎng)設(shè)備順利通過(guò)驗(yàn)收，這是世界上首臺(tái)全自動(dòng)、大規(guī)模、規(guī)范化誘導(dǎo)及擴(kuò)增的干細(xì)胞誘導(dǎo)生產(chǎn)系統(tǒng)。該設(shè)備將實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)化、規(guī)模化、智能化的誘導(dǎo)干細(xì)胞制備，對(duì)再生醫(yī)學(xué)及其相關(guān)的細(xì)胞治療領(lǐng)域產(chǎn)生重大影響。

人工操作難以實(shí)現(xiàn)規(guī)范化與標(biāo)準(zhǔn)化，已成干細(xì)胞發(fā)展瓶頸

干細(xì)胞是具有自我復(fù)制功能及多向分化潛能的細(xì)胞，在特定條件下能再生成人體的各種細(xì)胞、組織或器官，醫(yī)學(xué)界稱(chēng)為“萬(wàn)能細(xì)胞”。干細(xì)胞在基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)用中具有重要意義，在再生醫(yī)學(xué)、疾病模型、藥物篩選、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。但是，由于常規(guī)的干細(xì)胞存在量不足，干細(xì)胞研究興起了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞這一領(lǐng)域的發(fā)展，試圖解決干細(xì)胞作為種子細(xì)胞的來(lái)源問(wèn)題。

“科學(xué)家發(fā)現(xiàn)如果將人的體細(xì)胞進(jìn)行處理，可以獲得一種新的干細(xì)胞，這種干細(xì)胞被稱(chēng)為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。它在形態(tài)、基因和蛋白表達(dá)、表觀遺傳修飾狀態(tài)、細(xì)胞倍增能力、類(lèi)胚體和畸形瘤生成能力、分化能力等都與胚胎干細(xì)胞極為相似，是胚胎干細(xì)胞的完美替代細(xì)胞。”廣州生物院研究員潘光錦說(shuō)，“目前，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞已成為相關(guān)醫(yī)學(xué)研究的核心工具，用于新藥研發(fā)、神經(jīng)損傷修復(fù)、心肌細(xì)胞修復(fù)、組織器官再生或移植等領(lǐng)域。”

為了獲得實(shí)驗(yàn)所需的大量誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，科研人員需要制備并讓其大量增殖，也就是養(yǎng)細(xì)胞。然而，當(dāng)前干細(xì)胞誘導(dǎo)、培養(yǎng)及篩選過(guò)程均只能依靠人工操作完成，存在很多的不足。潘光錦說(shuō)：“一方面，由于缺乏對(duì)細(xì)胞命運(yùn)變化及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞克隆篩選和擴(kuò)增的實(shí)時(shí)及定量監(jiān)控，難以實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞誘導(dǎo)流程的規(guī)范化與標(biāo)準(zhǔn)化；另一方面，人工操作也存在效率低、成本高、通量低、安全性差等問(wèn)題。”

因此，如何實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞自動(dòng)化規(guī)模化的均質(zhì)培養(yǎng)與擴(kuò)增，避免這些問(wèn)題，是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)走向?qū)嶋H應(yīng)用亟須突破的瓶頸。

在此背景下，財(cái)政部支持的國(guó)家重大科研裝備研制項(xiàng)目“全自動(dòng)干細(xì)胞誘導(dǎo)培養(yǎng)設(shè)備研制”，于2013年立項(xiàng)，由廣州生物院負(fù)責(zé)承擔(dān)。項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)以創(chuàng)新技術(shù)為核心，利用院內(nèi)國(guó)際領(lǐng)先的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)、干細(xì)胞誘導(dǎo)分化技術(shù)等研究成果，并結(jié)合自動(dòng)化技術(shù)，歷時(shí)4年，攻克8項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)，取得多項(xiàng)創(chuàng)新性成果，成功研制國(guó)際首臺(tái)全自動(dòng)干細(xì)胞誘導(dǎo)培養(yǎng)設(shè)備。

廣州生物院研究員張驍說(shuō)：“有了這臺(tái)設(shè)備后，從事誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的科研人員不再靠人工操作養(yǎng)細(xì)胞，甚至不具備養(yǎng)細(xì)胞技術(shù)的人只要靠這臺(tái)儀器就能獲得誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。”

可實(shí)現(xiàn)全過(guò)程實(shí)時(shí)追蹤監(jiān)測(cè)，并提高干細(xì)胞的制備質(zhì)量

全自動(dòng)干細(xì)胞誘導(dǎo)培養(yǎng)設(shè)備占地25平方米，由自動(dòng)化培養(yǎng)箱系統(tǒng)、自動(dòng)化液體處理系統(tǒng)、顯微在線觀測(cè)系統(tǒng)、高精度克隆挑取系統(tǒng)、培養(yǎng)皿傳送系統(tǒng)、設(shè)備控制系統(tǒng)六大模塊組成。

據(jù)科研人員介紹，干細(xì)胞的重編程是從一個(gè)個(gè)體化的矩陣培養(yǎng)箱開(kāi)始，培養(yǎng)箱可并行培養(yǎng)24份個(gè)體化的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。然后，再由自動(dòng)傳送臂在b級(jí)環(huán)境下將6孔細(xì)胞培養(yǎng)板從培養(yǎng)箱傳送至操作艙中。隨后，培養(yǎng)板就被置入成像區(qū)。接下來(lái)，擁有1.2微米分辨率的顯微成像系統(tǒng)就會(huì)對(duì)其成像，整個(gè)過(guò)程不超過(guò)10分鐘。

“獨(dú)立矩陣式培養(yǎng)箱主要是為細(xì)胞培養(yǎng)提供適當(dāng)?shù)臏囟取穸群蜌怏w環(huán)境，保證細(xì)胞的培養(yǎng)處于合適的環(huán)境，同時(shí)也保障個(gè)體細(xì)胞間不會(huì)交叉污染。” 張驍說(shuō)，“人養(yǎng)細(xì)胞，不會(huì)全程監(jiān)測(cè)細(xì)胞狀態(tài)。而這臺(tái)設(shè)備能全天候堅(jiān)守，可以通過(guò)手機(jī)APP端監(jiān)測(cè)，并及時(shí)完成移液、換液等操作。細(xì)胞的培養(yǎng)時(shí)間也縮短了。它還能自動(dòng)獲取細(xì)胞成長(zhǎng)信息，預(yù)測(cè)細(xì)胞成長(zhǎng)趨勢(shì)，自動(dòng)挑選出符合要求的成熟誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。”

改善了我國(guó)高端生命科學(xué)儀器裝備依靠進(jìn)口的局面

全自動(dòng)干細(xì)胞誘導(dǎo)培養(yǎng)設(shè)備從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞重編程全過(guò)程研究出發(fā)，建立全程自動(dòng)化細(xì)胞培養(yǎng)誘導(dǎo)技術(shù)體系，利用人工智能機(jī)器學(xué)習(xí)輔助無(wú)損無(wú)標(biāo)記分析手段，建立細(xì)胞極性變化為基礎(chǔ)的命運(yùn)調(diào)控的Hiden Markov Model數(shù)學(xué)模型，從而指導(dǎo)細(xì)胞重編程理論在干細(xì)胞獲取領(lǐng)域從理論模型到制備整機(jī)技術(shù)的全線突破，實(shí)現(xiàn)重編程多能細(xì)胞暨干細(xì)胞的制備。

張驍說(shuō)：“該自動(dòng)化智能技術(shù)可實(shí)現(xiàn)每月24人次為周期的GMP級(jí)別的細(xì)胞制備通量，為我國(guó)的生物先進(jìn)制造提供了上游細(xì)胞來(lái)源的智能保障。”

全自動(dòng)干細(xì)胞誘導(dǎo)培養(yǎng)設(shè)備第一次實(shí)現(xiàn)了以機(jī)器學(xué)習(xí)及人工智能算法為判定的細(xì)胞重編程命運(yùn)的自動(dòng)化誘導(dǎo)，整機(jī)技術(shù)及識(shí)別核心算法的應(yīng)用已達(dá)國(guó)際領(lǐng)先水平。

廣州生物院研究員裴端卿表示，設(shè)備的成功研制，標(biāo)志著我國(guó)在干細(xì)胞裝備領(lǐng)域的自主研發(fā)取得新的突破，改善了我國(guó)高端生命科學(xué)儀器裝備依靠歐美進(jìn)口的局面，其成果填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)在該領(lǐng)域的多項(xiàng)空白。

項(xiàng)目技術(shù)驗(yàn)收專(zhuān)家認(rèn)為，該項(xiàng)目研究成果涵蓋基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究和開(kāi)發(fā)研究全過(guò)程的生物技術(shù)自主創(chuàng)新體系，這將為實(shí)現(xiàn)本領(lǐng)域整體“并跑”、部分“領(lǐng)跑”，初步建立系統(tǒng)的生物技術(shù)創(chuàng)新體系，突破一批核心關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)作出貢獻(xiàn)。

中國(guó)科學(xué)院微電子所研究員夏洋說(shuō)：“該設(shè)備的成功研制將促進(jìn)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的實(shí)際應(yīng)用，推進(jìn)我國(guó)在干細(xì)胞裝備領(lǐng)域的自主研發(fā)進(jìn)程，推動(dòng)我國(guó)干細(xì)胞基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的快速發(fā)展，為干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)及精準(zhǔn)醫(yī)療的研究奠定基礎(chǔ)。”

據(jù)了解，目前各醫(yī)院細(xì)胞治療臨床應(yīng)用迫切需要干細(xì)胞制備裝置，全自動(dòng)干細(xì)胞誘導(dǎo)培養(yǎng)設(shè)備已逐步在各研究單位或一級(jí)醫(yī)院研究中心推廣。該設(shè)備降低了人為干預(yù)，實(shí)現(xiàn)多人份、低成本、高品質(zhì)、一體化的干細(xì)胞生產(chǎn)，社會(huì)效益巨大。