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抗“艾”向微觀世界進(jìn)發(fā)

2020年01月06日 15:46 | 來源：中國健康網(wǎng)

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人類抗“艾”之路已走過38年。38年來，全球防治艾滋病研究一刻也沒有停止。近日，由中國性病艾滋病防治協(xié)會主辦的第六屆全國艾滋病學(xué)術(shù)大會在浙江省杭州市召開。本次大會，科學(xué)家更加聚焦基礎(chǔ)科學(xué)，在微觀世界中找尋答案。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、艾滋病綜合研究中心主任張林琦表示，攻克艾滋病要回到分子原子之間。“因為病毒與細(xì)胞的相互作用就在分子之間，所以必須與病毒處在一個微觀世界，看清病毒真面目，在艾滋病病毒的每個基因片段、蛋白分子和機(jī)體產(chǎn)生的各種抗體等方面做文章。”

雞尾酒療法迎來升級版

“如今，艾滋病已經(jīng)變?yōu)橐环N可控的慢性病，每年有170萬個新發(fā)感染病例，而接受藥物治療的患者約有2000萬人，但至今仍然無法根治艾滋病，其疫苗研發(fā)困難重重?！奔词闺u尾酒療法得到充分推廣，但美國洛克菲勒大學(xué)教授何大一并不滿足于此。

近年來，何大一將對抗艾滋病病毒的戰(zhàn)場從小分子藥物研究轉(zhuǎn)移到了大分子抗體研究。曾經(jīng)的雞尾酒療法是通過3種或3種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病。何大一通過多年研究，篩選出多種中和活性強和廣譜性高的抗體，通過抗體工程的方法，將它們組合到一起，形成了雞尾酒療法的升級版?！鞍滩〔《究贵w的研究對根治艾滋病與疫苗研發(fā)，有著廣闊的應(yīng)用前景?！?/div>

何大一團(tuán)隊評估了250個不同抗體組合在一起的效果，挑選出幾個單一單克隆抗體，從中設(shè)計出一種雙特異性抗體。何謂雙特異性抗體？何大一介紹，該抗體像“V”形，一只“胳膊”連接艾滋病病毒表面薄弱位點，另一只“胳膊”連接識別病毒進(jìn)入細(xì)胞所需的CD4分子，從而阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞。在小鼠實驗和恒河猴實驗中，雙特異性抗體都展示出較高的抗病毒活性?！半p特異性抗體能夠一箭雙雕，在病毒進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵位點進(jìn)行阻斷，這是該抗體高效抑制病毒的重要原因。”何大一認(rèn)為。

“預(yù)防艾滋病，一個雙特異性抗體也許足夠，但對于治療，我們還要做更多努力?！焙未笠浑S后策劃了利用該抗體進(jìn)行艾滋病治療。從治療和根治角度，何大一又設(shè)計出一種“Y”形雙特異性抗體。這種抗體在原來的基礎(chǔ)上，多出了一條“尾巴”，增加了喚醒體內(nèi)細(xì)胞免疫反應(yīng)的功能。

那么如何評估判斷抗體抑制病毒的效果，是因為抗體的中和阻斷效果貢獻(xiàn)的，還是由于抗體所誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)而貢獻(xiàn)的？何大一在小鼠、恒河猴模型上分別做了實驗：一組抗體是正常的，另一組則是將“尾巴”中的基因進(jìn)行改造而不發(fā)揮喚醒功能，比較兩組抗體抑制病毒的效果。結(jié)果顯示，第一組抗體抑制病毒的時間更早，病毒載量下降的速度也更快。“該抗體喚醒免疫功能的貢獻(xiàn)值很可觀，在小鼠模型上可達(dá)45%，在恒河猴模型上可達(dá)31%。這說明該抗體不僅有中和病毒的能力，還具備喚醒細(xì)胞免疫功能的作用?！?/div>

何大一表示，雖然目前的抗病毒藥物具有很強的抑制作用，但對于已經(jīng)被病毒感染的細(xì)胞沒有多少效果。一旦停藥，病毒載量會立即反彈。而抗體不僅能抗病毒，還能對病毒感染的細(xì)胞有直接殺傷作用，變被動等待轉(zhuǎn)為主動刺激，對于治療甚至根治有廣泛應(yīng)用前景。此外，藥物每天都需要服用，而抗體可以每周或每月使用一次即可。

結(jié)構(gòu)生物學(xué)助力疫苗設(shè)計

在美國國立衛(wèi)生研究院傳染病與過敏研究所疫苗研究中心結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)實驗室主任周同慶看來，疫苗設(shè)計就像是汽車組裝。當(dāng)還不知道如何造車的時候，會先把車拆卸，再學(xué)習(xí)組裝。疫苗設(shè)計也是如此，因而選擇一種抑制病毒能力強又具有普遍性的抗體至關(guān)重要。周同慶及其合作者在眾多艾滋病患者血樣中發(fā)現(xiàn)了一種廣泛存在的VRC01抗體。這種抗體能抑制約九成全球流行的艾滋病病毒毒株，且具有普遍性，為疫苗的設(shè)計奠定基礎(chǔ)。

“這是個逆向疫苗工程?！敝芡瑧c介紹，篩選出抗體只是“萬里長征第一步”，更重要的是了解抗體的產(chǎn)生過程，來重塑抗體的“生產(chǎn)車間”。之后，設(shè)計出疫苗，激活產(chǎn)生這一類抗體的特殊免疫細(xì)胞，通過初免—加強免疫策略，使得抗體逐漸成熟。

周同慶的另一個策略是“黑貓白貓理論”。他解釋，不管是哪種抗體，只關(guān)心其能否攻擊艾滋病病毒表面的薄弱位點，揪出這些位點是該策略的關(guān)鍵。周同慶和合作者在2016年找到了其中一個名叫融合肽的位點。周同慶表示，融合肽雖然結(jié)構(gòu)簡單，但如何利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法將疫苗抗原更有效地呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)出針對融合肽的抗體則是一個挑戰(zhàn)。

“這兩種策略好比崗位招聘，第一種是找某一個學(xué)校特定專業(yè)的畢業(yè)生，第二種則是找專業(yè)對口的畢業(yè)生，各有側(cè)重，但基礎(chǔ)都是基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)和中和抗體的研究。”周同慶說，兩種方法均已開展動物實驗。

“北京病人”照進(jìn)現(xiàn)實

2007年，患有白血病合并艾滋病的“柏林病人”在接受造血干細(xì)胞移植后，實現(xiàn)了“功能性治愈”。2019年，“倫敦病人”案例的證明此前“柏林病人”并非個例。通過基因編輯敲除成體造血干細(xì)胞上CCR5基因，再將編輯后的細(xì)胞移植到艾滋病患者體內(nèi)，有可能成為“功能性治愈”艾滋病的新策略。

順著這個思路，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院主任醫(yī)師吳昊研究組與北京大學(xué)—清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心鄧宏魁研究組、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陳虎研究組合作，在國內(nèi)首次完成基因編輯干細(xì)胞治療艾滋病和白血病患者，并在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了相關(guān)研究論文。

據(jù)吳昊介紹，CCR5-Δ32純合突變的CD4陽性T細(xì)胞具有抵御HIV感染的能力。這一基因突變后，免疫細(xì)胞表面的CCR5受體就會發(fā)生變化，艾滋病病毒無法與受體結(jié)合，從而達(dá)到抗病毒效果。在成體造血干細(xì)胞上敲除CCR5基因，將編輯后的造血干細(xì)胞移植給患者。造血干細(xì)胞在患者體內(nèi)增殖、分化，最終可以形成抵御HIV病毒感染的免疫細(xì)胞。更重要的是，該策略編輯成體細(xì)胞，不會遺傳給后代，不存在倫理問題，是理想的治療策略。

“從基礎(chǔ)研究到臨床研究，我們關(guān)注兩個主要目標(biāo)，一個是基因編輯后的干細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)的安全性，另一個是編輯后的造血干細(xì)胞是否能夠長期在體內(nèi)存活，也就是可行性。”吳昊介紹，在小鼠試驗成功的基礎(chǔ)上，2017年至2019年9月，吳昊研究組開展了相關(guān)臨床實驗。在19個月的觀察中并未發(fā)現(xiàn)基因編輯造成的脫靶及其他副作用。

“未來的研究領(lǐng)域?qū)⒅赜诨蚓庉嬓屎团R床應(yīng)用安全?！眳顷槐硎?，除了艾滋病和白血病，其他血液系統(tǒng)相關(guān)疾病，如β地中海貧血等，均有希望利用以基因編輯技術(shù)看到臨床治療的曙光。

張林琦表示，這是世界上首次報道通過基因編輯技術(shù)敲除人體造血干細(xì)胞CCR5基因，回輸給艾滋病及急性淋巴細(xì)胞白血病患者，在安全性和有效性等研究方面，獲得了寶貴的數(shù)據(jù)?！拔覀冇欣碛上嘈?，新一代的基因編輯技術(shù)一定能夠在治療和治愈艾滋病的道路上發(fā)揮更大作用?！?/div>

編輯：劉暢

關(guān)鍵詞：抗體艾滋病病毒