新藥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果公布后，陳志偉的郵箱很快被淹沒(méi)。來(lái)信的大都是HIV感染者，來(lái)自世界各地。有人心急火燎地咨詢(xún)?cè)谀膬翰拍苜I(mǎi)到新藥，有人迫切希望成為臨床試驗(yàn)的志愿者，有人甚至來(lái)到香港大學(xué)，沖進(jìn)陳志偉的辦公室。

媒體的反應(yīng)同樣強(qiáng)烈。許多報(bào)道稱(chēng)，陳志偉及合作者研發(fā)的新藥或?qū)ⅰ肮タ税獭薄Ｍ饨绲木薮箨P(guān)注源于令人振奮的實(shí)驗(yàn)結(jié)果：這種被命名為BiIA-SG的新型抗體，在實(shí)驗(yàn)鼠身上既能預(yù)防HIV感染，又展現(xiàn)出徹底殺死HIV病毒的潛力。

在體外實(shí)驗(yàn)的培養(yǎng)皿中，這種抗體被證實(shí)對(duì)124種不同的HIV毒株全部有效。如此廣泛的有效性，在世界范圍內(nèi)是頭一次實(shí)現(xiàn)。給“人源化小鼠”注射這種抗體后，它成功預(yù)防其不被2種典型的HIV病毒感染。更令人矚目的是，向已被感染的小鼠體內(nèi)投遞抗體基因11周后，12只小鼠中有5只體內(nèi)HIV病毒被徹底殺死。

自“雞尾酒療法”發(fā)明以來(lái)，艾滋病成了一種可控的慢性病?？梢坏┩Ｋ?，HIV病毒會(huì)立即卷土重來(lái)。終生服藥帶來(lái)的毒副作用，讓研究者不得不繼續(xù)前進(jìn)，要么研發(fā)出有效疫苗，要么找到根治方法。這種新型抗體的研發(fā)，似乎同時(shí)給這兩者帶來(lái)曙光。

面對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，陳志偉要冷靜得多。這位香港大學(xué)艾滋病研究所所長(zhǎng)對(duì)中國(guó)青年報(bào)·中青在線記者強(qiáng)調(diào)，新藥對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠效果顯著，但在人類(lèi)身上的療效尚不可知。同時(shí)，他尚未弄清新藥治愈部分感染鼠的具體機(jī)制。

在抗擊艾滋病的歷史上，人類(lèi)經(jīng)歷了太多次希望落空。上世紀(jì)80年代，這種在同性戀群體中引發(fā)恐慌的病毒首次被分離后不久，美國(guó)衛(wèi)生與公共服務(wù)部部長(zhǎng)曾信誓旦旦地預(yù)言，有效疫苗不出2年就能問(wèn)世。然而，30多年過(guò)去了，全球研發(fā)的HIV疫苗有40多種，每年投入經(jīng)費(fèi)超過(guò)8億美元，仍未有疫苗達(dá)到上市標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)中國(guó)科學(xué)家自主研發(fā)出的這種新型抗體，清華大學(xué)艾滋病綜合研究中心主任張林琦表示“謹(jǐn)慎樂(lè)觀”。在這位頂尖艾滋病專(zhuān)家、陳志偉的合作者看來(lái)，人類(lèi)決不能輕視這種詭異的病毒。不過(guò)，他也難以按捺內(nèi)心的激動(dòng)：“第一次看到這樣好的結(jié)果?！?/p>

對(duì)他來(lái)說(shuō)，研究者尚未攻克艾滋病，但他們無(wú)疑離目的地又近了一步。

精英感染者帶來(lái)的希望

超級(jí)病毒肆虐是末日科幻片的經(jīng)典設(shè)定：被感染的人類(lèi)或大面積死亡，或變成更駭人的“行尸走肉”。科學(xué)家置身城市廢墟，面對(duì)同類(lèi)襲擊，手中緊緊捏著一支試管。

那是一管血清，里面藏著人類(lèi)最后的希望——免疫者的抗體。

張林琦研究HIV病毒整整30年了。他時(shí)常有種感覺(jué)，人類(lèi)抗擊HIV病毒的過(guò)程，“就是科幻片”。

用BiIA-SG新型抗體防治艾滋病的思路，同樣是從極少數(shù)的感染者體內(nèi)分離出有效抗體，加以組合和改進(jìn)，然后試圖用它來(lái)拯救其他感染者。

這一思路的誕生，很大程度上因?yàn)镠IV疫苗的研制屢敗屢戰(zhàn)。

HIV很可能是人類(lèi)遇到的最狡黠的病毒。它其貌不揚(yáng)，個(gè)頭相比人體細(xì)胞可忽略不計(jì)。它的生存策略就是“低調(diào)行事”，這一戰(zhàn)術(shù)讓它在過(guò)去37年成功殺死了4000萬(wàn)人，并繼續(xù)寄生在3700萬(wàn)人體內(nèi)。

1983年，HIV病毒開(kāi)始大規(guī)模傳播后不久，數(shù)千人手捧蠟燭走上舊金山街頭，呼吁政府投入資金研究這種新病毒。有人舉起標(biāo)語(yǔ)“為我們的生命而戰(zhàn)”，有人一邊唱圣歌一邊哭泣?；貞洰?dāng)時(shí)的情景，一位患者的母親感慨，“那時(shí)艾滋病是如此陌生，而我們是如此絕望”。

花了30多年時(shí)間，科學(xué)家才一點(diǎn)點(diǎn)還原出HIV感染細(xì)胞的過(guò)程。這種球狀病毒的外殼上覆蓋著大量的糖，相當(dāng)于披上了“隱身衣”，讓它能在免疫細(xì)胞眼皮底下活動(dòng)。更致命的是，HIV伏擊的正是免疫細(xì)胞中的特種部隊(duì)——T淋巴細(xì)胞。悄悄接近這位殺手前，HIV不斷地變換形態(tài)，直至抵達(dá)必經(jīng)之門(mén)。

接著，刺客亮出原形，抓住“門(mén)把手”，倏忽一閃，進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)。它的身手極快，細(xì)胞發(fā)現(xiàn)這位不速之客時(shí)，基本已經(jīng)失去抵抗機(jī)會(huì)。

正因?yàn)镠IV變化多端，疫苗研制相當(dāng)困難。根據(jù)某種HIV病毒特征研發(fā)出的疫苗，對(duì)另外一種病毒亞型可能完全無(wú)效。

在不用藥的情況下，絕大多數(shù)感染者將面臨免疫系統(tǒng)的全面崩潰。

只有兩類(lèi)幸運(yùn)兒除外。一類(lèi)人天生擁有變異的CCR5基因，比例不到1%。他們細(xì)胞膜上一個(gè)關(guān)鍵的“門(mén)把手”不能被HIV識(shí)別，使得它無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。這類(lèi)人不會(huì)被HIV病毒感染。

還有另一類(lèi)幸運(yùn)兒，比例不到5%。他們最初不能攔截HIV病毒，但一段時(shí)間后，他們體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生能識(shí)別病毒關(guān)鍵部位的抗體。它們是有效的生物武器，能阻斷HIV的入侵之路。這些人被感染后，即便長(zhǎng)期不用藥也不會(huì)發(fā)病。

在疫苗研發(fā)上屢屢碰壁后，一些研究者開(kāi)始逆向思維，轉(zhuǎn)向?qū)ふ抑苯影l(fā)揮功效的有效抗體。

張林琦長(zhǎng)期搜尋著一群特殊的感染者。他們可能感染了HIV十多年，但身體安然無(wú)恙。由于雞尾酒療法的普及，這類(lèi)人如今越來(lái)越難尋到。那些沒(méi)接受過(guò)治療的早期患者，成了張林琦研究的重點(diǎn)。

在張林琦看來(lái)，這些特殊的感染者可能是人類(lèi)擊敗HIV的關(guān)鍵。學(xué)術(shù)界給他們?nèi)×艘粋€(gè)酷炫的名字——“精英感染者”。

一加一大于二

2009年，一位女性精英感染者成了突破口。美國(guó)科學(xué)家從她的血清中分離出兩種抗體。HIV病毒亞型眾多，但這兩種抗體對(duì)70%以上的HIV毒株有效。這類(lèi)抗體被稱(chēng)為“廣譜中和抗體”。

次年，一種高效率分離抗體的技術(shù)問(wèn)世。廣譜中和抗體迅速成為艾滋病領(lǐng)域最熱門(mén)的研究方向之一。

也是在這一年，陳志偉將目光從疫苗轉(zhuǎn)向抗體。越來(lái)越多的廣譜中和抗體被發(fā)現(xiàn)，但尚無(wú)任何一種對(duì)所有類(lèi)型的HIV病毒有效，這位學(xué)者開(kāi)始琢磨：如果把兩種抗體組合在一起，能否實(shí)現(xiàn)百分之百的有效性？

陳志偉最終挑選出兩種抗體。一種能結(jié)合HIV外殼上的蛋白，在病毒還未靠近細(xì)胞時(shí)便將其抱住；一種能抓住細(xì)胞膜上另一個(gè)關(guān)鍵的“門(mén)把手”CD4蛋白，將病毒進(jìn)入細(xì)胞的門(mén)堵住。此外，他還設(shè)計(jì)出串聯(lián)組合方式，讓新抗體擁有多條“手臂”，更好地?cái)r截病毒。

他經(jīng)歷了枯燥的重復(fù)。陳志偉和學(xué)生從20多種廣譜中和抗體中進(jìn)行初步篩選，將挑選的抗體用不同形式兩兩組合，比較它們的效果。接著是系統(tǒng)性的比較，將其中4種兩兩搭配，再將組合抗體分別和124種不同亞型的毒株混合，比較抗體的有效性。

大量的重復(fù)實(shí)驗(yàn)表明，“一加一大于二”。兩種抗體組合，能增強(qiáng)對(duì)病毒的抑制能力，比兩者分別作用的效果加起來(lái)還要好。

完成這些實(shí)驗(yàn)并不容易，需要多家國(guó)內(nèi)頂尖的艾滋病研究機(jī)構(gòu)緊密合作。實(shí)驗(yàn)中用到的124株HIV毒株，分別來(lái)自深圳第三人民醫(yī)院、清華大學(xué)、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)及一家美國(guó)的研究機(jī)構(gòu)。清華大學(xué)完成了相當(dāng)一部分實(shí)驗(yàn)，上海巴斯德研究所幫助協(xié)調(diào)了實(shí)驗(yàn)所需抗體的生產(chǎn)。

陳志偉的3屆研究生都撲在這些實(shí)驗(yàn)上。他們每天都要和HIV病毒打交道，做實(shí)驗(yàn)時(shí)必須戴上兩層厚厚的橡膠手套。因?yàn)閷?shí)驗(yàn)短期出不了成果，有學(xué)生中途想要退出，也有學(xué)生的家人因恐懼堅(jiān)決反對(duì)。

找到好的抗體搭配后，還要通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)所需的人源化免疫缺陷小鼠，又難住了陳志偉。

這種定制的小鼠并非普通老鼠。要先敲除它們的免疫基因，注入人類(lèi)的免疫細(xì)胞，再進(jìn)行培養(yǎng)。使用這些小鼠，能很好地反映病毒和人類(lèi)免疫細(xì)胞的相互作用。在國(guó)內(nèi)，當(dāng)時(shí)還沒(méi)有機(jī)構(gòu)能生產(chǎn)這種老鼠。

和一家美國(guó)公司簽訂繁瑣的協(xié)議后，陳志偉總算將實(shí)驗(yàn)所需的“種子”小鼠引入香港。一只人源化免疫缺陷小鼠價(jià)值1000美元，它們極其脆弱，只能在無(wú)菌的玻璃罩下生活。陳志偉的學(xué)生每天給它們喂食，注藥，極其小心地照顧它們。

受限于條件，新藥的小鼠實(shí)驗(yàn)樣本量不算大。在進(jìn)行最后一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)時(shí)，13只小鼠中還死掉了一只。不過(guò)，陳志偉認(rèn)為，“能做到這個(gè)數(shù)量，已經(jīng)很不容易”。

新抗體的預(yù)防效果符合預(yù)期，提前注射的抗體保護(hù)了小鼠不受HIV病毒侵染。但到了檢驗(yàn)治療效果的環(huán)節(jié)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果出乎陳志偉意料。

反向促進(jìn)疫苗研制

連續(xù)3周，陳志偉的團(tuán)隊(duì)給幾組小鼠分別注射高濃度的不同藥物，然后停藥，檢測(cè)血液中的病毒量。結(jié)果顯示，無(wú)論是雞尾酒療法、注射BiIA-SG抗體還是兩者合用，都無(wú)法徹底殺死HIV病毒。一停藥，HIV又猖獗起來(lái)，在小鼠體內(nèi)快速?gòu)?fù)制。

HIV之所以格外頑強(qiáng)，是因?yàn)樗鼈兡懿剡M(jìn)細(xì)胞，將自己的基因與宿主細(xì)胞的遺傳物質(zhì)整合，讓宿主細(xì)胞徹底成為俘虜。當(dāng)藥物發(fā)揮作用時(shí)，一小部分被感染的細(xì)胞會(huì)巧妙偽裝，它們停止復(fù)制病毒的基因信息，逃過(guò)藥物的轟炸。停藥后，這些潛伏庫(kù)中的細(xì)胞又被激活，繼續(xù)幫助病毒復(fù)制擴(kuò)散。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果意味著，在短時(shí)間內(nèi)，BiIA-SG抗體同樣無(wú)法殺死潛伏庫(kù)中的病毒。

陳志偉又嘗試了另一種操作方法。他將BiIA-SG抗體的基因編碼搭載在腺相關(guān)病毒上，注射進(jìn)小鼠體內(nèi)，連續(xù)11周監(jiān)測(cè)病毒量。大多小鼠血液中的病毒量逐漸下降至無(wú)法檢測(cè)出的水平。

但這并不一定意味著，HIV真的全被圍剿了。為了進(jìn)一步確認(rèn)，陳志偉的團(tuán)隊(duì)從小鼠脾臟中抽取了100萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，將表面抗體洗凈，再注射進(jìn)未感染小鼠體內(nèi)。

這次的結(jié)果令陳志偉“相當(dāng)吃驚”：一共12只未感染的小鼠，HIV在7只身上“死而復(fù)生”。剩下5只，沒(méi)有任何被HIV感染的跡象。

陳志偉推測(cè)，清除部分小鼠體內(nèi)HIV病毒的效果，或許與腺相關(guān)病毒作為基因工程載體有關(guān)。但其中具體的機(jī)制如何，陳志偉暫時(shí)無(wú)法作出解釋。這將是他下一階段的研究重點(diǎn)?！翱茖W(xué)研究經(jīng)常就是這樣，先發(fā)現(xiàn)結(jié)果，再返過(guò)去尋找其中的原理。”

不久前，陳志偉來(lái)北京參加香山科學(xué)會(huì)議。當(dāng)他交流分享這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)，在場(chǎng)的專(zhuān)家也很驚訝。其中一位美國(guó)專(zhuān)家在猴子身上做實(shí)驗(yàn)時(shí)，曾發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的結(jié)果。

“我們的研究是站在前人的肩膀上?！标愔緜ヌ寡裕绻麤](méi)有前輩尋找精英感染者，大浪淘沙般篩選出廣譜中和抗體，他和合作者不可能通過(guò)創(chuàng)新研發(fā)出新藥。

目前BiIA-SG的半衰期只有3天左右。張林琦期待，未來(lái)能進(jìn)一步延長(zhǎng)半衰期，或許將來(lái)可以實(shí)現(xiàn)半年打一針抗體，對(duì)高危人群起到保護(hù)作用。

抗體療法只是攻克艾滋病的眾多可能途徑之一。還有不少研究者正致力于研發(fā)疫苗、敲除細(xì)胞內(nèi)的CCR5基因或激活病毒潛伏庫(kù)。在張林琦看來(lái)，抗體療法是目前很有希望取得突破的一種。

不過(guò)，他還是期待，抗體研究最終能為疫苗研發(fā)帶來(lái)啟發(fā)。畢竟，持續(xù)注入抗體既不經(jīng)濟(jì)也不方便。如果能弄清這些抗體發(fā)揮作用的具體過(guò)程，找到在HIV動(dòng)態(tài)進(jìn)入細(xì)胞前抗體識(shí)別的關(guān)鍵抗原，或許就能逆向設(shè)計(jì)出疫苗。

這需要更多的資金和時(shí)間。陳志偉和合作者研發(fā)的新藥同樣需要時(shí)間來(lái)檢驗(yàn)。陳志偉理解那些心情急迫的咨詢(xún)者，但他只能遺憾地回復(fù)，目前新藥剛進(jìn)入靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，距離進(jìn)入患者期盼的臨床試驗(yàn)階段至少還有3到5年。

11年前，先后患上艾滋病和白血病的“柏林病人”，通過(guò)移植CCR-5基因變異者的骨髓奇跡般治愈了艾滋病。但他的幸運(yùn)幾乎是無(wú)法復(fù)制的孤本，后續(xù)6位效仿者接連死亡。

如今，誰(shuí)都無(wú)法預(yù)言，源自精英感染者體內(nèi)的抗體，未來(lái)能否讓奇跡再現(xiàn)。記者 郭路瑤