今天是春節(jié)小長假后的第一個工作日，對不少人來說，憂愁、焦慮、煩躁，也跟著“上崗”了。

這些負面情緒是怎么找上你的？

近日，國際著名期刊《自然》以同期兩篇研究長文（Research Article）的形式，在線發(fā)表了浙江大學醫(yī)學院和求是高等研究院胡海嵐團隊有關抑郁癥的研究。其中一篇就提到，這些悲觀情緒，來自大腦的反獎勵中樞。如果這個悲觀小團體高頻刺激大腦神經元，就有可能引發(fā)抑郁癥。

但目前針對精神疾病的大部分用藥，往往需要較長的時間才能起效。胡海嵐團隊還在論文中首次闡明了氯胺酮快速抗抑郁的全新神經機制，并為研發(fā)出既能夠普遍、快速奏效，又沒有副作用的抑郁癥阻斷藥物，奠定了基礎。

大腦里藏著一把“機關槍”

還記得電影《頭腦特工隊》嗎？在每個人的大腦里，有5個小人，分別代表五種情緒，由它們來調節(jié)大腦作出反應。

而在現(xiàn)實中，每個人的大腦里，有一個叫韁核神經元的東西，位于大腦后側。

它就是大腦的反獎勵中樞——總是看衰人生，是個悲觀主義的小團體，就像5個小人里的那個“不高興”。這個小團體里的主要戰(zhàn)斗成員，是我們很熟悉的“憂愁”、“憤怒”和“厭惡”，還有“緊張”、“焦慮”等助攻成員。

它們輪流操控韁核神經元的操作臺，抑制下游的獎賞中心釋放快樂激素，彼此進行著一場拉鋸戰(zhàn)。而它們用到的主要方法是：刺激神經元進行簇狀放電。

胡海嵐團隊的第一篇論文，首次提到大腦外韁核的一種特殊的放電方式：簇狀放電。這就是悲觀小團體用以刺激神經元的主要方法——因為正常情況下，大腦神經元會通過單個放電，向下游傳遞信息。但如果放電模式變成高頻的簇狀放電，抑郁癥就會發(fā)生。

胡海嵐團隊養(yǎng)著一只超級抑郁的大鼠。它不像正常的老鼠，給它吃甜品都不能叫它開心；把它放到水里，它很快會放棄求生，咕咚沉下去一了百了。

而團隊發(fā)現(xiàn)：超級抑郁大鼠的外側韁核神經元，自發(fā)的簇狀放電活動顯著增高。原來“biu biu biu”散彈模式的放電，變成了“biubiubiubiubiu”的機關槍模式。

同時，胡海嵐研究團隊利用光遺傳技術誘發(fā)外側韁核的簇狀放電。結果發(fā)現(xiàn)：原本不抑郁的動物，也瞬時表現(xiàn)出多種典型的抑郁行為。

所以，簇狀放電與抑郁癥有直接聯(lián)系。

氯胺酮為什么能打贏抑郁

此次研究的另一個關鍵詞，是一種藥物，醫(yī)學名“氯胺酮”——對，它就是K粉的主要成分。

大腦中的“機關槍”放電，與K粉有什么關系？

團隊成員是這樣解讀的：

從前，人們把整個腦子看做是一大缸“水”，由各種比例的溶液調制而成。人出現(xiàn)負面情緒，是溶液的比例失調了，里面的快樂激素少了?；谶@種認識，傳統(tǒng)抑郁癥藥物的設計理念是，那就是把快樂的元素——多巴胺，還有能夠讓人一到春天就覺得會發(fā)生什么的五羥色胺等，滴到這缸“水”里。原理是：缺什么補什么。

但是這類傳統(tǒng)的抗抑郁藥物治療，常常需要用藥數(shù)周至數(shù)月才能開始改善情緒，而且只能治愈30%左右的抑郁癥患者，剩余的70%患者被歸為“難治型抑郁癥患者”。

然而，“機關槍”害怕K粉。

胡海嵐團隊發(fā)現(xiàn)：外側韁核的簇狀放電，依賴于大腦中最主要的興奮性遞質谷氨酸受體NMDAR。而K粉，作為NMDAR的阻斷劑，能完全阻斷外側韁核神經元的簇狀放電。

抑郁的大老鼠又要上線了：課題組將氯胺酮給藥于抑郁大鼠的外側韁核，能快速緩解大鼠的多種抑郁癥狀（包括它的“行為絕望”和“快感缺失”）。

近年來，氯胺酮作為新型抗抑郁藥物，由于其快速的抗抑郁作用（在幾小時內改善情緒），以及能夠在很多（高于70%）“難治型抑郁癥患者”中取得療效，被譽為整個精神疾病領域近半個世紀最重要的發(fā)現(xiàn)。

打開“小木屋”的那把鑰匙

兩年前，也是這樣的初春時節(jié)，華東師范大學政治系青年學者江緒林自縊身亡。

江教授生前患有抑郁癥。后來他的同事、學者劉擎為他寫了悼詞，文章里有一個細節(jié)講：

“人人的心中都有一個庭院，這個庭院是開放的，歡迎很多人來做客。但是庭院中還有一個小木屋，小木屋的門是緊鎖的，那鎖很難打開，有時是連環(huán)鎖，有時甚至是死鎖。庭院是我們出于社會規(guī)范而展現(xiàn)出的溫暖與友善，那是假山假水，小木屋里關著的靈魂才是那個真正的膽怯的自己。”

從科學機制上看，當一個人的“小木屋”出現(xiàn)死鎖時，正是簇狀放電這把機關槍在大行肆虐，那么K粉就是那把有效的鑰匙。

但問題是，這把“鑰匙”在全世界大部分地區(qū)被劃作是毒品。

所以胡海嵐團隊開始找別的鑰匙。團隊利用腦片電生理和數(shù)學建模的方法證明：外側韁核的簇狀放電除了依賴NMDAR，還需要神經元膜電位的超極化和低電位敏感的T型鈣通道（T-VSCCs）協(xié)同發(fā)揮作用。

令人驚喜的是：在全身或者外側韁核內局部阻斷T-VSCCs，同樣產生了快速的抗抑郁效果。這是另外一把鑰匙！

在同時發(fā)表的另一篇《自然》論文中，胡海嵐團隊繼續(xù)探索，發(fā)現(xiàn)了簇狀放電在抑郁癥中增加的秘密，揭示阻斷星形膠質細胞中的Kir4.1鉀離子通道也可能成為第三把鑰匙。

將來，人們有望通過胡海嵐團隊的這項研究，研發(fā)出既能夠普遍、快速奏效，又沒有副作用的抑郁癥阻斷藥物。

胡海嵐也指出，“我們也必須理解， 藥物研發(fā)是一個工程科學，和基礎科學不同，它涉及到藥物的安全性、副作用評估，化學基團的設計優(yōu)化、大量臨床數(shù)據(jù)的采集，這需要時間。 雖然藥物的研發(fā)道路漫長，但是，我們已經看見了曙光，邁出了第一步?！?章咪佳)