應(yīng)取消生物等效性試驗(yàn)審批

　　臨床試驗(yàn)除了三期臨床，還有另外一種——仿制藥的生物等效性實(shí)驗(yàn)。簡(jiǎn)單說來，該試驗(yàn)就是讓受試者在不同的時(shí)間服用等量的仿制藥樣品和被仿原研對(duì)照藥產(chǎn)品，然后檢測(cè)其血液濃度，計(jì)算、對(duì)比它們?cè)谌梭w內(nèi)活性成分吸收的程度和速度，從而評(píng)估仿制藥樣品是否達(dá)到審批要求。

　　對(duì)于生物等效性試驗(yàn)，國際上都不要求審批，企業(yè)自己做就可以。但在我國，企業(yè)在做試驗(yàn)之前須先經(jīng)藥審中心審評(píng)，獲批后才可以進(jìn)行；企業(yè)做完試驗(yàn)之后，再提交有關(guān)數(shù)據(jù)和材料，進(jìn)行上市審評(píng)、審批。

　　早在十幾年前，李衛(wèi)平就呼吁取消生物等效性試驗(yàn)審批，但至今未被采納，其中一個(gè)主要原因，是擔(dān)心發(fā)生安全問題。

　　“生物等效性試驗(yàn)一般不會(huì)產(chǎn)生安全問題。”李衛(wèi)平說，試驗(yàn)用的原研對(duì)照藥是早就批準(zhǔn)上市的，安全性已經(jīng)通過臨床驗(yàn)證；仿制藥樣品是企業(yè)參照標(biāo)準(zhǔn)品研發(fā)的，受試者按臨床規(guī)格正常服用，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的幾率非常低。

　　“臨床審批應(yīng)隨著制藥水平的發(fā)展而改變。”張象麟說，“30年前我國的制藥水平整體不高，我個(gè)人認(rèn)為這個(gè)試驗(yàn)的審批還是必需的，否則會(huì)出問題。但到了今天，我國所有藥廠的生產(chǎn)基地都達(dá)到GMP（產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）要求，仿制水平也普遍提高，生物等效性試驗(yàn)審批應(yīng)該放開了。”

　　“當(dāng)然，放開以后藥審中心要對(duì)企業(yè)提交的生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)嚴(yán)格審核。”李寧說，既要到醫(yī)院核查臨床數(shù)據(jù)的真實(shí)性，也要到企業(yè)去核查試驗(yàn)所用樣品是不是他們自己生產(chǎn)的。“一旦發(fā)現(xiàn)有造假行為，不僅對(duì)上市申請(qǐng)一票否決，還要進(jìn)行嚴(yán)厲懲罰，包括取消企業(yè)的申報(bào)資格、生產(chǎn)資格和臨床醫(yī)院的臨床資質(zhì)等，讓他們得不償失。”

　　“生物等效性試驗(yàn)審批放開，不僅為企業(yè)省去了三四年的等待時(shí)間、節(jié)約了可觀的審評(píng)資源，也會(huì)增強(qiáng)企業(yè)的責(zé)任心和自律性。”張象麟說，原來企業(yè)是“兩報(bào)兩批”——先報(bào)臨床再報(bào)上市，生物等效性試驗(yàn)由藥審中心把一次關(guān)；改成“一報(bào)一批”后，企業(yè)自己做生物等效性試驗(yàn)，做完后一塊報(bào)上市。如果數(shù)據(jù)不好或者造假，就會(huì)被一票否決，前面所有的投入就都打水漂了。“‘一報(bào)一批’造成的損失比‘兩報(bào)兩批’的損失更大，假如你是企業(yè)，哪種方式更讓你認(rèn)真？一定是‘一報(bào)一批’，因?yàn)槟愕呢?zé)任更大、投入也更大。”

　　“在積壓的18500多件待審任務(wù)中，仿制藥生物等效性試驗(yàn)審評(píng)占了近1/3。”李寧說，光取消這一項(xiàng)，藥審中心就會(huì)減少6000件左右的任務(wù)量。

　　應(yīng)實(shí)行上市許可人制度，放開委托生產(chǎn)

　　多位受訪者指出，在放開生物等效性試驗(yàn)審批的同時(shí)，還應(yīng)放開委托生產(chǎn)，實(shí)行上市許可人制度。

　　所謂上市許可人制度，就是指藥品上市許可的申請(qǐng)人既可自行生產(chǎn)，也可委托具備條件的生產(chǎn)企業(yè)“代工”。該制度的核心，就是允許藥企接受委托加工。

　　我國則是把上市許可與生產(chǎn)許可捆綁在一起，藥品批準(zhǔn)文號(hào)只頒發(fā)給具有《藥品生產(chǎn)許可證》的生產(chǎn)企業(yè)，不頒給個(gè)人和研發(fā)機(jī)構(gòu)。換句話說，研究機(jī)構(gòu)或科學(xué)家研制出新藥后必須自己投資建廠，不能委托企業(yè)生產(chǎn)。另一方面，企業(yè)不能接受委托生產(chǎn)，要想生產(chǎn)藥就得自己研發(fā)、自己申請(qǐng)注冊(cè)。

　　“上市許可與生產(chǎn)許可‘捆綁’，造成了大量重復(fù)申報(bào)和重復(fù)建設(shè)。”張象麟說，我國現(xiàn)在有4700多家藥企，如果1家企業(yè)1年申報(bào)兩個(gè)產(chǎn)品，不就是9000多個(gè)嗎？因?yàn)椴荒芪猩a(chǎn)，企業(yè)想上新產(chǎn)品得自己上生產(chǎn)線，如果賣得好，就會(huì)繼續(xù)擴(kuò)建；一旦生意不好，生產(chǎn)設(shè)備就閑在那兒，企業(yè)就得找新的仿制藥報(bào)——這是每年新增1000多件臨床申請(qǐng)的重要原因。

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國藥企的設(shè)備閑置率在50%以上，造成了嚴(yán)重的虛假繁榮和大量的資金沉淀。

　　早在2007年，李衛(wèi)平就呼吁實(shí)行上市許可人制度。“實(shí)行這一制度后，大企業(yè)可以不必到處新建、擴(kuò)建生產(chǎn)線，把資金和精力放在產(chǎn)品研發(fā)、質(zhì)量管控、品牌維護(hù)上，小企業(yè)可以接受委托生產(chǎn)，不必費(fèi)盡周折自己研發(fā)、自己申報(bào)——一舉兩得，何樂而不為？”

　　“實(shí)施許可人制度，是對(duì)新藥研發(fā)者的最大激勵(lì)。”宋瑞霖指出，目前我國涌現(xiàn)出許多做創(chuàng)新藥的研究機(jī)構(gòu)和研發(fā)型公司，他們的技術(shù)能力很強(qiáng)，但缺乏資金、沒有生產(chǎn)基地。如果實(shí)行上市許可人制度、允許委托生產(chǎn)，他們就可以把有限的資金和精力用在研發(fā)上。“實(shí)行上市許可人制度并不存在法律障礙。”他說，現(xiàn)行《藥品管理法》第十三條明確規(guī)定：經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門或者國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門授權(quán)的省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)企業(yè)可以接受委托生產(chǎn)藥品。

　　據(jù)了解，國家食藥總局下一步準(zhǔn)備在創(chuàng)新藥中開展上市許可人試點(diǎn)。對(duì)此，張象麟認(rèn)為，試點(diǎn)不應(yīng)只局限于創(chuàng)新藥——我國一年批的創(chuàng)新藥為數(shù)很少，只在創(chuàng)新藥中試行推廣價(jià)值不大。“目前最需要解決的是低水平重復(fù)，為什么不在仿制藥這塊放開呢？”

　　應(yīng)制定中國的“橘皮書”，提高仿制標(biāo)準(zhǔn)

　　為遏制低水平重復(fù)申報(bào)，業(yè)內(nèi)有一種聲音：對(duì)仿制藥進(jìn)行數(shù)量限制，同一個(gè)品種只允許前10家、20家報(bào)。

　　“重復(fù)不一定就是低水平，后申報(bào)的不一定比先申報(bào)的水平差。關(guān)鍵是要提高技術(shù)準(zhǔn)入門檻，把水平低的擋住。”宋瑞霖和張象麟指出，“卡”是典型的計(jì)劃經(jīng)濟(jì)思維，不僅有違公平的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，也不利于提高質(zhì)量、降低價(jià)格。他們建議：參照美國“橘皮書”（OrangeBook）的做法，推行統(tǒng)一的仿制高標(biāo)準(zhǔn)。

　　據(jù)宋瑞霖介紹，為鼓勵(lì)企業(yè)生產(chǎn)高質(zhì)量的仿制藥，美國藥監(jiān)局把仿制藥物的參比藥品信息納入“橘皮書”，包括其安全性、療效、專利保護(hù)狀態(tài)等各種信息；所有的仿制藥品必須嚴(yán)格按照“橘皮書”中所列的標(biāo)準(zhǔn)品模仿。“在我國，除了首仿要求按照創(chuàng)新藥的標(biāo)準(zhǔn)外，其余都是按‘國家標(biāo)準(zhǔn)’。而‘國家標(biāo)準(zhǔn)’又沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)品，在很大程度上加劇了重復(fù)申報(bào)。”

　　沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)品的另一個(gè)后果，是把仿制藥的水平拉低了。據(jù)介紹，一般而言，首仿只能做到原研藥的80%，二仿只能做到首仿的80%……如此一來，仿制藥的質(zhì)量和療效就會(huì)一代不如一代。

　　據(jù)醫(yī)藥界的一位知名院士介紹，國內(nèi)有數(shù)十家藥廠在仿制同一種胃藥，其中只有一家的療效和國外的差不多，其余的都是安全低效，甚至是安全無效。

　　專家指出，現(xiàn)在制定中國的“橘皮書”其實(shí)不難——國外的標(biāo)準(zhǔn)品可以比較容易地拿到。

　　“即使有困難，也可先指定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)品，要求所有仿制藥都必須參照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)品來，達(dá)不到要求的申請(qǐng)就不批。”宋瑞霖說，“這樣不僅會(huì)大幅減少低水平申報(bào)，也會(huì)顯著提高仿制藥的質(zhì)量和水平。”

　　宋瑞霖舉例說，當(dāng)年搞GMP認(rèn)證，國內(nèi)許多企業(yè)抱怨：花錢太多、困難太大、做不到。“結(jié)果怎樣呢？強(qiáng)力推行之后，藥廠由原來的7000多家縮減到現(xiàn)在的4000多家，都通過了高標(biāo)準(zhǔn)的GMP認(rèn)證。”

　　“‘橘皮書’不是做不到，關(guān)鍵是要下決心。”宋瑞霖說。

　　本報(bào)記者　趙永新　吳月輝  受訪者：李衛(wèi)平（西安楊森制藥原高級(jí)總監(jiān)）  張象麟（沈陽藥科大學(xué)亦弘商學(xué)院院長）  郭云沛（中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)副會(huì)長）  宋瑞霖（中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)執(zhí)行會(huì)長）  李寧（賽諾菲亞太區(qū)高級(jí)副總裁）