2019年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎讓“氧氣感應(yīng)機(jī)制”成為明星機(jī)制，但大多數(shù)人在看到真正應(yīng)用前，仍會一臉懵：它究竟能干什么或者干了什么？

畢竟，關(guān)于這個(gè)機(jī)制的研究即便是在生物界也偏冷門。近日，84歲高齡的復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院終身教授、腎臟病學(xué)專家林善錟接受科技日報(bào)記者采訪時(shí)表示：“(氧氣感應(yīng)機(jī)制的)整個(gè)系統(tǒng)雖已被完整地發(fā)現(xiàn)，但還在發(fā)展。直到最近，系統(tǒng)中一些要素的種類還在不斷地被發(fā)現(xiàn)和豐富。”

但中國科學(xué)家基于這一機(jī)制研制的首創(chuàng)新藥羅沙司他，已于2018年12月18日在中國獲批上市。短短26年內(nèi)完成從基礎(chǔ)理論發(fā)現(xiàn)到首個(gè)新藥研發(fā)上市的歷程，林善錟歸結(jié)為3點(diǎn)：得益于偉大機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，得益于研發(fā)公司勇于來到中國，也得益于包括研究型醫(yī)生隊(duì)伍的形成、藥政部門專業(yè)化建設(shè)等在內(nèi)的中國新藥創(chuàng)新生態(tài)的形成。

一只“超紅”老鼠“穿針引線” 從四千余種小分子化合物找到羅沙司他

為什么說這個(gè)機(jī)制偉大呢？林善錟做了一個(gè)對比——

過去人們知道，缺氧會讓主動脈弓上的感受器給身體發(fā)信號，還會讓交感神經(jīng)給肺施壓……但這些分布在不同器官，看起來毫無關(guān)聯(lián)，也很難產(chǎn)生實(shí)質(zhì)影響。而當(dāng)HIF(低氧誘導(dǎo)因子)被發(fā)現(xiàn)后，這些“散亂的拼圖”就說得通了。

更偉大的是，3位獲獎?wù)卟粌H解釋了生成機(jī)制，還找到了“剎車”機(jī)制。就像燈的開關(guān)，有開有關(guān)才能調(diào)控利用。諾獎獲得者之一的威廉·凱林發(fā)現(xiàn)，在有氧情況下，脯氨酰羥化酶對HIF-1α(HIF的亞基)打標(biāo)簽，讓它迅速被識別降解。

“HIF-1α如果不被降解，就會跑進(jìn)細(xì)胞核中，找到自己的‘另一半’，組成完整的HIF，啟動基因的高表達(dá)，影響之一就是產(chǎn)生很多血液中的紅細(xì)胞。”林善錟說，所以，人們想方設(shè)法讓HIF-1α留下，需要阻止脯氨酰羥化酶工作。

1996年，琺博進(jìn)(FibroGen)公司里的一些小鼠體內(nèi)，似乎已經(jīng)有了脯氨酰羥化酶停止工作的苗頭。

“這是一家原本研究纖維蛋白膠原(Fibrinogen)的企業(yè)，名字就能看出來，過去脯氨酰羥化酶是用來合成膠原的關(guān)鍵蛋白。”林善錟講到，那些實(shí)驗(yàn)動物是用來試驗(yàn)?zāi)z原合成的，卻被發(fā)現(xiàn)血液中含有超量(約90%)的紅細(xì)胞，而正常紅細(xì)胞含量為45%左右。

不斷地緊跟理論進(jìn)展，讓研究人員為眼前的這些“超紅”的小鼠靈光一閃——

脯氨酰羥化酶在這些試驗(yàn)動物中或許被抑制了，它們無法正常降解HIF-1α，機(jī)體始終認(rèn)為自己缺氧，不斷生產(chǎn)紅細(xì)胞。在這些小鼠的“穿針引線”下，琺博進(jìn)找到理論開創(chuàng)者威廉·凱林尋求研發(fā)合作。

“琺博進(jìn)科研團(tuán)隊(duì)對脯氨酰羥化酶有著更深刻的了解，在對抑制劑小分子候選物的尋找方面積累了大量經(jīng)驗(yàn)。”林善錟回憶，“如果我沒記錯(cuò)的話，羅沙司他的編號是4592，這意味著在此之前，曾嘗試過四千余種小分子化合物，每種化合物都探索過無數(shù)個(gè)生產(chǎn)工藝參數(shù)。事實(shí)上，企業(yè)很早已經(jīng)開始使用人工智能算法進(jìn)行候選物的篩選。”

為落地中國設(shè)計(jì)嚴(yán)格方案 獲批治療透析患者腎性貧血

“我認(rèn)為琺博進(jìn)決定將羅沙司他首先落地在中國需要很大的勇氣。”林善錟回憶，2007年，藥品已經(jīng)有了雛形，完成了動物試驗(yàn)，也進(jìn)行了安全性評價(jià)等臨床試驗(yàn)的前期準(zhǔn)備工作。

“考慮到什么地方最希望用到這個(gè)藥，貧血最多是什么地方，他們進(jìn)行了調(diào)查，最后決定要到中國來。”林善錟說，由于在哈佛大學(xué)學(xué)習(xí)和工作過一段時(shí)間，注意過他們的研究，并且當(dāng)時(shí)剛卸任中國腎臟病學(xué)會的主任委員，聽到他們有這樣的想法，也感覺很興奮。

“腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素，腎性貧血也沒有更好的治療方法。”林善錟說，比如，直接往體內(nèi)注射促紅素，過量的話很可能誘發(fā)高血壓、腦卒中等。作為醫(yī)生非常希望能夠讓患者用到安全有效的藥物。

經(jīng)過考察，琺博進(jìn)決定落戶北京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)。而開發(fā)區(qū)對他們的要求是，必須在中國建立企業(yè)，藥品需證明有效且相關(guān)資料必須為中文，必須接受中國的審評審批并且在中國應(yīng)用。例如，為了證明這一藥品對亞洲人同樣有效，琺博進(jìn)曾先期在新加坡進(jìn)行臨床研究。

隨后在林善錟等國內(nèi)醫(yī)學(xué)專家的協(xié)助下，羅沙司他先在北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，之后在上海的華山醫(yī)院和瑞金醫(yī)院等開啟了嚴(yán)格的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究。

“這是對于全新機(jī)制的全新靶點(diǎn)的藥物的臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，并沒有很多的借鑒。”林善錟說，琺博進(jìn)團(tuán)隊(duì)決定用嚴(yán)格的設(shè)計(jì)方案和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)面對困難，并考慮到了中國國情的實(shí)際——

一份設(shè)計(jì)方案需經(jīng)多方認(rèn)可后，方可進(jìn)一步實(shí)施；一座專門進(jìn)行血樣分析的實(shí)驗(yàn)中心建立起來，只是為了使得每次的血樣分析都得到標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)果；數(shù)據(jù)安全委員會成立起來，對數(shù)據(jù)真實(shí)性的監(jiān)督和監(jiān)管的嚴(yán)苛性史無前例；為了維持參與試驗(yàn)的患者熱情，琺博進(jìn)為每月兩次的隨訪提供了專車接送服務(wù)……

經(jīng)過長達(dá)9年的臨床試驗(yàn)，羅沙司他于2018年12月18日被國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評程序正式批準(zhǔn)用于治療透析患者腎性貧血，成為首個(gè)治療腎性貧血的口服小分子HIF-PHI新藥。

超出預(yù)期的“意外之喜” 變供血為造血且適應(yīng)癥范圍不斷拓寬

“里程碑式的藥物”“更被臨床接受”“不需額外補(bǔ)充鐵劑”……在10月9日召開的香山科學(xué)會議上，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院教授程虹從臨床醫(yī)生的角度一口氣說出了多個(gè)嘉許。

在臨床試驗(yàn)以及獲批后的臨床使用過程中，羅沙司他不斷地給醫(yī)療界帶來驚喜。“它促成紅細(xì)胞生成的效應(yīng)，不受炎癥的影響，這對心腎疾病非常有利，因?yàn)樾哪I疾病患者體內(nèi)大多為炎癥狀態(tài)。”程虹認(rèn)為，它的優(yōu)勢在于啟動了體內(nèi)的正常生理機(jī)制，轉(zhuǎn)“供血”為“造血”。

7月25日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)刊出兩篇關(guān)于羅沙司他治療腎性貧血的論文，成為NEJM首次刊發(fā)的由我國大陸醫(yī)生作為第一和通訊作者的新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

中國醫(yī)藥鏈條上對于臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制，特別是新藥臨床試驗(yàn)意識存在短板，而論文的首次刊發(fā)一定程度上證明了國際學(xué)術(shù)界對中國臨床試驗(yàn)的認(rèn)可。臨床試驗(yàn)的質(zhì)量建設(shè)，堪稱醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“基礎(chǔ)設(shè)施”。“琺博進(jìn)對中國醫(yī)生和研究者的培養(yǎng)是不惜成本的。”林善錟表示，羅沙司他的臨床試驗(yàn)帶動一批研究型醫(yī)生骨干，形成與國際接軌的標(biāo)準(zhǔn)與流程。他們的認(rèn)真工作也促成了羅沙司他的成功落地。

7月31日，科技部會同國家衛(wèi)生健康委召開的“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)新聞發(fā)布會上，琺博進(jìn)(中國)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司受邀作為新藥創(chuàng)制專項(xiàng)專家參加，羅沙司他是首個(gè)全球研發(fā)、中國首發(fā)的1.1類新藥，它的順利落地同樣成為中國醫(yī)藥創(chuàng)新的標(biāo)志性事件。

琺博進(jìn)(中國)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司科學(xué)顧問威廉·凱林表示：“氧氣是生命的基礎(chǔ)，許多疾病由于氧氣供應(yīng)不足導(dǎo)致，如貧血、心臟病和中風(fēng)，以及實(shí)體瘤。”程虹也認(rèn)為，在適應(yīng)癥拓寬的道路上，羅沙司他還將讓更多患者受益。