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DNA修復(fù)蛋白研究進入亞納米時代
抗癌新藥開發(fā)有了新思路
人民網(wǎng)電 (記者劉詩瑤)記者從中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)了解到:近日,中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)蔡剛團隊與南京農(nóng)業(yè)大學(xué)王偉武團隊合作,在DNA修復(fù)的關(guān)鍵蛋白ATR激酶研究方面獲得重大突破,在國際上首次在亞納米尺度上描繪出ATR激酶的三維結(jié)構(gòu)。通過獲知這種蛋白對DNA損傷的響應(yīng)機制,有望指導(dǎo)抗癌新藥開發(fā)。國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》12月1日發(fā)表了該成果。
據(jù)了解,人體細胞通過不斷分裂來修補和替換受損組織,每一次的分裂都需要重新“復(fù)印”一次細胞的“遺傳藍圖”。隨著DNA的復(fù)制,會不可避免地發(fā)生“錯印”,這種損傷若是得不到修復(fù),就會導(dǎo)致細胞的死亡或癌變。
一旦感受到DNA損傷的跡象,一種叫做ATR激酶的蛋白質(zhì)就會活化細胞固有修復(fù)系統(tǒng)。作為機體負責(zé)維持細胞穩(wěn)態(tài)的六大蛋白質(zhì)激酶之一,ATR激酶負責(zé)啟動細胞對DNA損傷和復(fù)制壓力的修復(fù)。
ATR激酶是如何響應(yīng)DNA損傷的,又如何活化修復(fù)系統(tǒng)的?解析ATR激酶的活化機制,一直是現(xiàn)代生命科學(xué)領(lǐng)域的核心問題之一。
據(jù)論文通訊作者、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)蔡剛教授介紹,他的團隊利用電子顯微鏡,在0.39納米的精度下構(gòu)建了酵母中Mec1—Ddc2復(fù)合物的原子模型。這種復(fù)合物與人體內(nèi)的ATR激酶和它的信號通路伴侶蛋白ATRIP,具有很高的結(jié)構(gòu)相似度。
蔡剛說,對Mec1—Ddc2復(fù)合物進行數(shù)據(jù)收集、圖像處理和三維重構(gòu)的方法,可以獲得近原子級別精度的三維結(jié)構(gòu),有助于闡明人類ATR—ATRIP復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和分子機制。
據(jù)了解,ATR激酶被視為潛在的癌癥治療靶點。處于待激活狀態(tài)的ATR激酶,一旦檢測到DNA損傷跡象,會迅速被激活。高分辨率的結(jié)構(gòu)信息揭露了ATR激酶的調(diào)控位點,闡明其調(diào)控機制,有望指導(dǎo)新型癌癥治療藥物的開發(fā)。
蔡剛教授和他的團隊目前正在對酵母Mec1—Ddc2復(fù)合物及人類ATR—ATRIP復(fù)合體的不同激活階段進行成像,期望開發(fā)特定性更強和效率更高的ATR激酶抑制劑,以便探索優(yōu)化癌癥治療的可能性。
編輯:趙彥
關(guān)鍵詞:抗癌新藥開發(fā) 新思路 DNA修復(fù)蛋白研究