“有一天晚上我下班回家，媽媽正坐在客廳里，她溫柔慈愛(ài)地問(wèn)我，‘你是誰(shuí)？’我瞬間哽咽———雖然對(duì)媽媽患上阿爾茨海默病已有心理準(zhǔn)備，卻不曾想到媽媽腦海里的橡皮擦，不到一年時(shí)間就已經(jīng)把我擦掉。”2019年12月29日，在我國(guó)原研新藥“九期一”全球戰(zhàn)略發(fā)布會(huì)的現(xiàn)場(chǎng)，一位阿爾茨海默病患者的家屬陳海（化名）與記者講述了媽媽患病的故事。

這場(chǎng)由中科院上海藥物所主辦的戰(zhàn)略發(fā)布會(huì)，承載了與陳海媽媽一樣患病的眾多患者和家屬的期待。而“九期一”，正是由中國(guó)科學(xué)家原創(chuàng)、中國(guó)企業(yè)上海綠谷制藥投入、擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療阿爾茨海默病的新藥。從發(fā)布會(huì)當(dāng)天開(kāi)始，患者可憑醫(yī)生處方，在全國(guó)各大專(zhuān)業(yè)藥房（DTP藥房）購(gòu)買(mǎi)“九期一”。

22年，成就一件大事

在戰(zhàn)略發(fā)布會(huì)舉辦一個(gè)多月前的11月2日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了“九期一”作為國(guó)家1類(lèi)新藥上市，“用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能”。

值得一提的是，“九期一”從新藥上市申請(qǐng)受理到獲批不到1年，這也是國(guó)家藥品審評(píng)審批制度改革后，通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批通道獲批的第一個(gè)神經(jīng)精神類(lèi)中國(guó)原研藥物，為全球阿爾茨海默病患者提供了“中國(guó)處方”。

歷時(shí)22年研發(fā)，“九期一”終于久久功成。

僅在臨床試驗(yàn)階段，就先后有1199例中國(guó)受試者分別參加了“九期一”的1、2、3期臨床試驗(yàn)研究。其中3期臨床試驗(yàn)由北京協(xié)和醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心牽頭組織的全國(guó)34家三級(jí)甲等醫(yī)院開(kāi)展，共完成了818例受試者的服藥觀(guān)察。該藥也是阿爾茨海默病藥物領(lǐng)域全球首個(gè)長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月的純安慰劑對(duì)照研究。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，“九期一”有效率為78%，可以持續(xù)、明顯改善患者的認(rèn)知功能，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

“在研發(fā)過(guò)程中，‘九期一’還得到了國(guó)家‘863計(jì)劃’、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家‘973計(jì)劃’‘重大新藥創(chuàng)制’國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)，以及中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)（A類(lèi)）、上海市科技計(jì)劃等項(xiàng)目的資助?！敝锌圃荷虾Ｋ幬锼L(zhǎng)李佳介紹。

這些資助，也反映出我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的科研項(xiàng)目，瞄準(zhǔn)民生痛點(diǎn)———

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臨床上表現(xiàn)為記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間能力損害、抽象思維和計(jì)算力損害、人格和行為改變等。

《世界阿爾茨海默病2018年報(bào)告》顯示，全球每3秒鐘就有一位癡呆癥患者產(chǎn)生。目前，全球至少有5000萬(wàn)癡呆患者，其中60%~70%為阿爾茨海默病，預(yù)計(jì)2050年這個(gè)數(shù)字將達(dá)到1.52億。在我國(guó)，目前約有1000萬(wàn)阿爾茨海默病患者，預(yù)計(jì)到2050年患病人數(shù)將超過(guò)4000萬(wàn)，比加拿大的總?cè)丝谶€要多?？焖僭鲩L(zhǎng)的老齡人口和沉重的照護(hù)負(fù)擔(dān)，是當(dāng)下社會(huì)不得不面對(duì)的緊迫問(wèn)題。

“目前，阿爾茨海默病還是個(gè)世界醫(yī)學(xué)難題，中國(guó)能在這個(gè)領(lǐng)域占有一席之地并取得原創(chuàng)性成果，非常難能可貴?！痹趹?zhàn)略發(fā)布會(huì)上，中華醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)工程院院士楊寶峰直言不諱。

全球多中心研究正式啟動(dòng)

“‘九期一’有條件獲批上市，是中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展過(guò)程中具有重要指標(biāo)性意義的事件，是我國(guó)實(shí)施創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)國(guó)家戰(zhàn)略和國(guó)家新藥重大專(zhuān)項(xiàng)的標(biāo)志性成果，是我國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新從跟隨走向并跑，并向領(lǐng)跑奮進(jìn)的典型代表?！睉?zhàn)略發(fā)布會(huì)上，中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)會(huì)長(zhǎng)宋瑞霖的致辭擲地有聲。

因?yàn)槭怯袟l件批準(zhǔn)，“九期一”的上市，也面臨著一些質(zhì)疑。

對(duì)此，十二屆全國(guó)政協(xié)委員、國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專(zhuān)項(xiàng)技術(shù)副總師、中科院院士陳凱先表示：“‘九期一’研發(fā)成功的經(jīng)驗(yàn)，可以概括為創(chuàng)新的藥物研發(fā)途徑、創(chuàng)新的疾病發(fā)病機(jī)理認(rèn)識(shí)、創(chuàng)新的藥物類(lèi)型，這些都給我國(guó)新藥研發(fā)提供了寶貴的啟示。面對(duì)質(zhì)疑，我們要以更加開(kāi)放的心態(tài)，勇于接納不同科學(xué)觀(guān)點(diǎn)、善于交流和共同探討疾病機(jī)理和新藥研發(fā)的科學(xué)問(wèn)題，營(yíng)造百家爭(zhēng)鳴、繁榮學(xué)術(shù)、推動(dòng)創(chuàng)新的良好氛圍?！?/p>

據(jù)“九期一”研究團(tuán)隊(duì)介紹，很長(zhǎng)時(shí)間里大多數(shù)阿爾茨海默病藥物的開(kāi)發(fā)，都專(zhuān)注于靶向患者大腦中形成的β-淀粉樣斑塊，這些斑塊被認(rèn)為會(huì)干擾神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)。但是，鑒于眾多靶向淀粉樣蛋白藥物在臨床試驗(yàn)中失敗，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始探索其他策略。

“九期一”就是應(yīng)用其他策略而探索的成果。該藥以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物。臨床前作用機(jī)制表明，“九期一”通過(guò)重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β-淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過(guò)度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙。

在美國(guó)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)期刊《阿爾茨海默病和癡呆癥》主編查文·哈恰圖良（ZavenKhachaturian）看來(lái)，“‘九期一’探索了一種新機(jī)制。一旦我們深入了解了這種作用方式，我們或許將能夠利用這些知識(shí)，通過(guò)合理的藥物設(shè)計(jì)，生產(chǎn)出更有效的化合物來(lái)作用于這一靶標(biāo)?！?/p>

與“九期一”在中國(guó)上市同步，上海綠谷制藥宣布，未來(lái)擬投入30億美元，支持“九期一”上市后真實(shí)世界研究、國(guó)際多中心3期臨床研究“綠色記憶”項(xiàng)目、擴(kuò)大適應(yīng)證研究和機(jī)制深入研究等。

其中，國(guó)際多中心3期臨床研究，將由美國(guó)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)終身成就獎(jiǎng)（2018）獲得者、美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心盧魯沃腦健康中心主任教授杰弗里·卡明斯（JeffreyCummings）領(lǐng)銜主導(dǎo)并擔(dān)任首席科學(xué)家。該項(xiàng)目將以超過(guò)2000例輕、中度阿爾茨海默病患者為對(duì)象，在北美、歐盟、東歐、亞太等地區(qū)的200個(gè)臨床中心開(kāi)展12個(gè)月的雙盲試驗(yàn)和6個(gè)月的開(kāi)放試驗(yàn)，以進(jìn)一步深入驗(yàn)證“九期一”的臨床價(jià)值。綠谷還表示，他們計(jì)劃2024年完成國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，爭(zhēng)取在2025年完成新藥全球注冊(cè)申報(bào)。

“自阿爾茨海默病被發(fā)現(xiàn)100多年來(lái)，全球用于臨床治療的藥物只有幾款，且都療效不甚理想?；颊呒毙枰环N可以改變阿爾茨海默病疾病進(jìn)程的療法，‘九期一’的全球計(jì)劃，或?qū)槿澜鐢?shù)以千萬(wàn)計(jì)的患者創(chuàng)造希望。”采訪(fǎng)最后，美國(guó)加快治愈/治療阿爾茨海默病聯(lián)盟主席、老齡化研究聯(lián)盟首席執(zhí)行官蘇珊·佩欣（SuePeschin）向記者表示。