□復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科 張文宏 阮巧玲 王新宇 虞勝鐳 喻一奇 劉其會

俗話說，是藥三分毒。可是，關(guān)于“藥物性肝損傷”，您了解多少呢？吃藥的您，該如何保護(hù)肝臟呢？本期復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科的專家團(tuán)隊(duì)為您講講關(guān)于引起肝損傷的藥物種類，糾正大眾錯(cuò)誤的觀念，實(shí)現(xiàn)在專業(yè)指導(dǎo)下的科學(xué)用藥。

肝臟是藥物代謝的主要器官，因此也是藥物損傷的主要靶器官。藥物性肝損傷就是指在藥物使用過程中，由于藥物及其代謝產(chǎn)物而引起的肝臟損傷。藥物性肝損傷是最常見的藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，給臨床診療和安全用藥帶來巨大挑戰(zhàn)。

抗生素是“傷肝藥大戶”

也許你覺得藥物性肝損傷離你很遠(yuǎn)，但實(shí)際上，藥物性肝損傷就在你我的身邊。藥物性肝損傷的發(fā)生率在10萬分之14～19，也許您認(rèn)為這個(gè)數(shù)字看上去并不高，但是由于藥物性肝損傷涉及藥物品種眾多且機(jī)制復(fù)雜，很多病例難以明確將肝損傷歸因于藥物，導(dǎo)致報(bào)告的病例數(shù)可能只有實(shí)際的1/10，大大被低估。

在歐美國家的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，藥物性肝損傷占黃疸住院人數(shù)的3%～5%，占急性肝炎住院病人中的10%，更是急性肝衰竭的最常見病因。作為臨床醫(yī)生，我們可以肯定地說“吃藥傷肝，不是傳說”。作為臨床醫(yī)生，我們見過因?yàn)槌运幊霈F(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者，也見過出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭不得不做肝移植，甚至死亡的患者。國內(nèi)近期發(fā)表的一項(xiàng)涵蓋308個(gè)多中心的涉及29478例患者的大規(guī)?；仡櫺耘R床研究顯示，我國藥物性肝損傷的發(fā)病率為10萬分之23.8，顯著高于國外發(fā)生比例。

引起藥物性肝損傷的藥物被很多人簡單地理解為“西藥”（各類處方或非處方的化學(xué)藥物和生物制劑）。的確，目前已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，其中常見的包括非甾體類抗炎藥、抗感染藥物(含抗結(jié)核藥物)、抗腫瘤藥物、激素類藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥等。當(dāng)大家看到西藥說明書上密密麻麻的有關(guān)藥物不良反應(yīng)的信息，再加上有時(shí)醫(yī)生叮囑要定期檢查肝功能，大家對“西藥”造成的藥物性肝損傷還是有一定的認(rèn)識，也會有所防范。

在美國，藥物性肝損傷最常涉及的藥物品種是抗生素類；抗腫瘤藥在不少患者中可引起轉(zhuǎn)氨酶水平一過性升高，在個(gè)別患者中還會引起黃疸，導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷（如伊馬替尼、尼洛替尼、硼替佐米、帕唑帕尼和瑞博西尼）。在中國，引起藥物性肝損傷的最常見藥物也是抗生素，但是以抗結(jié)核藥物為主，廣譜抗生素居次，這與美國等發(fā)達(dá)國家顯著不同。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國藥物性肝損傷中化學(xué)藥和生物藥占73.19%（其中抗結(jié)核藥占21.99%，抗腫瘤藥或免疫調(diào)節(jié)劑占8.34%）。

“感冒藥+酒”會傷肝

在造成藥物性肝損傷的西藥中，尤其值得一提的是對乙酰氨基酚。它是國外引起急性肝衰竭的最常見原因。對乙酰氨基酚是常用的退熱止痛藥物，在很多的感冒藥中都含有該成分。推薦每次的服用量不超過325毫克，然而在常用的感冒藥中，通常一片就含有325毫克，甚至500毫克。服藥前應(yīng)該仔細(xì)閱讀藥物說明書，不要盲目增加劑量或加倍服用，推薦每天服用盡量不超過3片。如果連續(xù)服用3天，但癥狀無明顯好轉(zhuǎn)時(shí)，應(yīng)停止服用，盡快就醫(yī)。另外，尤其注意在服用對乙酰氨基酚期間不可飲酒，酒精會使得對乙酰氨基酚的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)成倍增加。

“沒事補(bǔ)一補(bǔ)”當(dāng)心補(bǔ)出大問題

你一定想問，剩下25%的藥物性肝損傷的罪魁禍?zhǔn)资鞘裁茨兀繉?shí)際上，這里指的藥物包括傳統(tǒng)中藥、天然藥物、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等。后者的偽裝常常更加隱蔽，無害的外衣容易讓大家放松警惕，造成診斷的延后和疏漏，常常發(fā)現(xiàn)的時(shí)候已經(jīng)是重癥。

中國的中藥、草藥、保健品及膳食補(bǔ)充劑使用量巨大，與其相關(guān)的藥物性肝損傷占比為26.81%，這是一個(gè)不容忽視的問題。在這里，我們把一些“慣犯”揪出來，希望引起大家的注意。報(bào)道較多的有何首烏、菊三七(土三七)，補(bǔ)骨脂，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑。這些中草藥和天然藥物成分復(fù)雜，并且可能在生長、加工、炮制等環(huán)節(jié)上處置不當(dāng)，造成藥物肝毒性增加。告誡購買中藥應(yīng)盡量到大型正規(guī)的中醫(yī)醫(yī)院或中藥店，并遵醫(yī)囑服用。如藥品中含有前文提到的易引起肝損傷的中藥成分，尤其建議在醫(yī)生指導(dǎo)下服用，遠(yuǎn)離偏方、土方。不要“沒事補(bǔ)一補(bǔ)，補(bǔ)出大問題”。

“傷肝后再保肝”沒那么容易

可能有人說，一些中藥/補(bǔ)品的毒副作用本來就小，就算不走運(yùn)真的出現(xiàn)藥物性肝損傷了，停藥后吃點(diǎn)保肝藥，應(yīng)該也沒什么大事。面對藥物性肝損傷，若存在這種觀念，其實(shí)很危險(xiǎn)。

肝損傷不同于胃腸道反應(yīng)這類副作用，在肝損傷早期，身體基本沒有什么感覺，往往只是精神不好、沒力氣、胃口差等不特異的表現(xiàn)，可能被誤認(rèn)為是工作勞累而未引起重視。等到小便顏色明顯加深，皮膚鞏膜黃染，這時(shí)候肝臟損傷已經(jīng)非常嚴(yán)重。

藥物性肝損傷已經(jīng)給全球用藥安全和公眾的健康帶來了巨大的威脅，即使現(xiàn)在醫(yī)療技術(shù)突飛猛進(jìn)，目前對于嚴(yán)重的肝損傷救治成功率仍不足50%。

藥物性肝損傷是不容忽視的健康問題。對藥物性肝損傷缺乏認(rèn)知和錯(cuò)誤理解，是導(dǎo)致藥物性肝損傷高發(fā)和延誤治療的關(guān)鍵因素。所以，讓我們一起了解它，正視它，做到既不會盲目用藥，也不非理性拒絕可能引起肝臟損害的藥物，守護(hù)我們的肝臟健康！

發(fā)熱、皮疹、解柏油便、意識不清

要警惕藥物性肝損傷

服用藥物后出現(xiàn)肝損傷的癥狀和程度因人而異，有些病情可能較為輕微，病人沒有明顯的不適感，有些患者則可能會迅速出現(xiàn)肝臟功能衰竭，甚至死亡。那哪些癥狀是我們服藥后特別需要關(guān)注的呢？首先，在你服用一種新的藥物、保健品后，所有新出現(xiàn)的癥狀，特別是服藥1個(gè)月內(nèi)的都需要特別注意，建議就醫(yī)咨詢。尤其是肝功能損傷的藥物，包括渾身乏力、食欲減退、惡心、厭油、小便深黃、皮膚及鞏膜變黃、上腹部脹痛、肝區(qū)不適等，都要及時(shí)去醫(yī)院就診。如果出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、解柏油便，意識不清、說胡話、皮膚有出血點(diǎn)、昏迷等嚴(yán)重表現(xiàn)的時(shí)候，需要立即至醫(yī)院急診就診。

誰容易得藥物性肝損傷

藥物性肝損的發(fā)生與藥物種類和服藥個(gè)體相關(guān)，任何人在服用特定藥物時(shí)都有可能發(fā)生肝損傷。因此，所有服用新藥、保健品的人群均需高度警惕藥物性肝損傷的發(fā)生。在相同情況下，肝臟解毒能力較差的人更容易發(fā)生肝損傷。例如，高齡是藥物性肝損傷的重要易感因素。隨著年齡增長，肝臟的代謝功能減退。老年人經(jīng)常服用多種藥物及保健品，藥物的肝毒性，不同藥物的相互影響的疊加，都可能增加風(fēng)險(xiǎn)。兒童發(fā)育未健全也可能導(dǎo)致肝臟代謝藥物能力相對較低，增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。兒童的表達(dá)能力差，不易早期發(fā)現(xiàn)，往往家長發(fā)現(xiàn)皮膚變黃時(shí)，血檢的肝功能指標(biāo)已經(jīng)非常嚴(yán)重。某些藥物與特定人群的肝損傷相關(guān)，比如丙基硫氧嘧啶可以導(dǎo)致孕婦急性重型肝炎，需要特別注意。有基礎(chǔ)肝病的患者，例如慢性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、自身免疫性肝病等，肝臟基礎(chǔ)較差等，發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)也會增加。所以老人、兒童、孕婦、有飲酒史的人群，有基礎(chǔ)肝臟疾病的患者在服用藥物后都要小心！

服藥多久會出現(xiàn)肝損傷

服用藥物后發(fā)生肝損傷的時(shí)間因藥而異，因人而異，短至數(shù)日，長至數(shù)月甚至數(shù)年。但是相對來說，服藥后的兩周至1個(gè)月內(nèi)最容易發(fā)生藥物性肝損傷，需要特別警惕新出現(xiàn)的不適感，經(jīng)常到醫(yī)院化驗(yàn)肝功能等指標(biāo)。

應(yīng)避免“吃”出來藥物性肝損傷

避免“吃”出來的藥物性肝損傷首先要注意“病從口入”，不必要的保健品少吃，治療藥物需要聽從醫(yī)生的囑咐，不要隨意吃。一旦服用藥物，不管說明書有沒有提示肝臟損害，都需要密切觀察有沒有新出現(xiàn)的不適，一旦出現(xiàn)，盡快至醫(yī)院進(jìn)行檢查。如果是明確有導(dǎo)致肝損傷報(bào)道的藥物，例如抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平，降血脂藥物等即使沒有出現(xiàn)癥狀，也應(yīng)該定期到醫(yī)院檢查肝功能。建議第一個(gè)月至少檢查兩次，后續(xù)可以逐漸延長檢查時(shí)間，直至藥物停用。

凡事都有兩面性，我們絕對不能因?yàn)槟承┧幬镉懈味拘远M疾忌醫(yī)，拒絕服藥，或者私自減少藥量甚至停用藥物，這樣不僅會影響本身疾病的治療，造成不必要的病情反復(fù)，嚴(yán)重時(shí)甚至可威脅生命。在某些疾病的治療過程中需要使用可能會引起肝損傷的藥物，這時(shí)候醫(yī)生會綜合判斷病情的嚴(yán)重程度，權(quán)衡利弊，原則是：能停藥的立即停，不可以停的不能停。藥物引起的肝損傷可以在醫(yī)生及患者的密切監(jiān)測下慢慢恢復(fù)，不能因?yàn)檫^于警惕肝損傷而忽略原發(fā)病的治療。

只要我們在醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥，定時(shí)進(jìn)行肝功能的檢查，一定能保護(hù)我們的肝臟。

用藥壞習(xí)慣你有嗎

為了解普通民眾對藥物性肝損傷的認(rèn)識程度以及平時(shí)生活中的用藥習(xí)慣，我們做了一份問卷調(diào)查。問卷調(diào)查包括線上和線下兩部分，線上問卷回收245份，線下問卷回收120份，總計(jì)回收365份問卷。結(jié)果顯示，22.9%的受調(diào)查者長期服用某種藥物中發(fā)生過肝功能異常，4.8%的受調(diào)查者有過因服用某種藥物引起肝損傷而住院的經(jīng)歷，可見藥物性肝損傷的發(fā)生率并不低。

在用藥習(xí)慣方面，當(dāng)身體出現(xiàn)不適，服用某種藥物效果不佳，2.6%的受調(diào)查者會自行增加服藥次數(shù)和劑量；當(dāng)某一次忘記服用藥物時(shí)，1.1%的人群會下次將漏服的藥物一起吃完；當(dāng)長期服用某種藥物時(shí)，30.2%的服藥者不會定期去醫(yī)院檢測肝功能，說明部分受調(diào)查者的用藥習(xí)慣需要改善和專業(yè)科學(xué)的指導(dǎo)。

對藥物性肝損傷的認(rèn)識程度方面，18.5%的受調(diào)查者表示從未聽說過“藥物性肝損傷”，53.4%的受調(diào)查者表示聽說過此概念，但是不清楚。關(guān)于藥物性肝損傷的一些誤區(qū)，例如“藥物性肝炎是有傳染性的”“中草藥、保健品是純天然成分，沒有毒副作用”等，近1/4的受調(diào)查者認(rèn)為是正確的。

養(yǎng)肝護(hù)肝需避免六大誤區(qū)

誤區(qū)一：只有有毒的藥物才傷肝

肝臟是藥物代謝的主要器官，因此也是藥物損傷的主要靶器官。有毒的藥物可以直接損傷肝臟。但是除了藥物本身的毒性，多數(shù)藥物介導(dǎo)的肝損傷也可能由人體對藥物的免疫反應(yīng)造成。因此，并非只有有毒的藥物才會傷肝，普通藥物也有一定概率引起肝臟損傷，并且個(gè)體差異也是決定肝損傷發(fā)生的重要因素。

誤區(qū)二：毒性與劑量呈正比，少量使用無妨

如果是藥物直接損傷肝臟，往往可以預(yù)料，且通常與藥物服用過量相關(guān)，這就像是肝臟處于超負(fù)荷加班狀態(tài)造成的損傷；但是由免疫反應(yīng)引起的特異性肝毒性，主要是由自身免疫細(xì)胞攻擊肝臟引起，往往難以預(yù)料，且與藥物劑量沒有相關(guān)性，個(gè)體差異大。

誤區(qū)三：藥物性肝損傷一定出現(xiàn)在用藥后不久

藥物性肝損傷可以急性起病，也可以隱匿性發(fā)作，存在個(gè)體差異。藥物性肝損傷通常出現(xiàn)在服用藥物時(shí)至服藥后的1個(gè)月。臨床上也有患者在服藥后數(shù)月，甚至可以長達(dá)半年或者1年后出現(xiàn)肝損傷。這類患者的癥狀隱匿，常常給藥物性肝損傷的判斷造成困難。

如果有明確的可疑肝損傷藥物使用，最簡單且保險(xiǎn)的方法就是到醫(yī)院進(jìn)行檢查，而非自行觀察。常規(guī)肝功能檢查就可以反映肝臟是否存在損傷。

誤區(qū)四：藥物性肝損傷挺常見，不是大事

肝損傷早期或者輕癥者，通常沒有明顯的癥狀，往往只是精神狀態(tài)不好、沒力氣、食欲差等不特異的表現(xiàn)，停用可疑藥物，保肝治療后可好轉(zhuǎn)。如果沒有引起足夠的重視，沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理，可能導(dǎo)致癥狀加重為肝衰竭，可能需要肝移植，甚至危及生命。

誤區(qū)五：出現(xiàn)了藥物性肝損傷，保肝藥物用得越多越好

目前尚無證據(jù)顯示，兩種或以上抗炎保肝藥物有更好的療效。對于保肝藥的選擇需要在?？漆t(yī)生的指導(dǎo)下，根據(jù)藥物性肝損傷的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，切勿盲目跟隨身邊的人或者各種廣告自行選擇藥物。

誤區(qū)六：用食物和保健品代替保肝藥物

迄今并沒有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)維生素、益生菌、咖啡有保肝作用。如果出現(xiàn)擔(dān)心藥物性肝損傷，請及時(shí)就醫(yī)，切不可用這些食物和保健品來替代正規(guī)的保肝藥物。

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藥物性肝損傷七問七答

1問：藥物性肝損傷按類型可以分為幾種？

答：藥物性肝損傷可分為肝細(xì)胞性（細(xì)胞毒性）損傷、膽汁淤積性或混合性損傷（同時(shí)具有肝細(xì)胞性損傷和膽汁淤積性損傷特征）。從病程上區(qū)分，若肝臟檢查結(jié)果異常時(shí)間小于3個(gè)月則認(rèn)為是急性損傷，若異常情況已存在3個(gè)月以上則考慮為慢性損傷。

2問：發(fā)現(xiàn)肝損傷需要立即停藥嗎？

答：原則是能停藥的立即停。藥物性肝損傷的主要治療方法是停用傷肝藥物，但是對于患者原發(fā)病治療至關(guān)重要的藥物，則應(yīng)該立即尋求醫(yī)生的指導(dǎo)，根據(jù)肝損傷的嚴(yán)重程度和停藥的風(fēng)險(xiǎn)綜合判斷。

3問：如何判斷是不是藥物性肝損傷？

答：用藥后出現(xiàn)的非特異性癥狀（如惡心、厭食、不適、疲乏、右上腹疼痛或瘙癢）可能表明藥物性肝損傷，提示應(yīng)進(jìn)行藥物性肝損傷評估。醫(yī)生一般會詳細(xì)詢問病史，做全面的血液檢查以排除引起肝功能異常的其他原因，如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、遺傳性/代謝性肝病等，并通過肝功能、肝臟影像學(xué)檢查等評估肝損傷的嚴(yán)重程度，有時(shí)候還需要做肝穿刺活檢。

4問：藥物性肝損傷多久能恢復(fù)？

答：大部分急性藥物性肝損傷患者可在停用致病藥物后完全恢復(fù)；膽汁淤積性損傷患者的黃疸需要數(shù)周至數(shù)月的時(shí)間才能消退。慢性肝損傷通常會在停用致病藥物后消退，但這種類型的肝損傷也可能會進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭。膽汁淤積可持續(xù)較長時(shí)間，需數(shù)月（超過3個(gè)月）才能消退。少數(shù)患者可逐漸進(jìn)展為肝硬化且無任何臨床疾病表現(xiàn)，最終導(dǎo)致肝衰竭。部分慢性膽汁淤積患者會發(fā)展為膽管消失綜合征。

5問：藥物性肝損傷是否可以逆轉(zhuǎn)？

答：大部分藥物性肝損傷可以逐漸恢復(fù)，應(yīng)隨訪肝功能檢查，直至結(jié)果恢復(fù)正常。若擔(dān)心患者可能正向急性肝衰竭進(jìn)展，或患者存在慢性肝病征象，或初步評估后仍不明診斷，則應(yīng)考慮進(jìn)行肝病專科會診。如果用藥后出現(xiàn)黃疸（膽紅素是正常上限的兩倍以上）且丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）是正常上限的3倍以上，可能意味著病情嚴(yán)重，需要立即住院治療。

6問：藥物性肝損傷有特異性治療方法嗎？

答：臨床試驗(yàn)幾乎沒有發(fā)現(xiàn)有效的特異性療法。有兩種情況例外：對乙酰氨基酚中毒可使用N-乙酰半胱氨酸治療；丙戊酸過量可使用左旋肉堿治療。盡管糖皮質(zhì)激素可能對有超敏反應(yīng)的患者有一定的治療作用，但它對大部分類型的藥物肝毒性的效益都未經(jīng)證實(shí)。對于停藥后仍存在進(jìn)行性膽汁淤積，或肝臟活檢特征類似自身免疫性肝炎的超敏反應(yīng)患者，應(yīng)該給予糖皮質(zhì)激素治療。

7問：什么情況下需要做肝活檢？

答：若懷疑藥物性肝損傷，但存在需要和其他肝病鑒別，診斷仍不明確或存在慢性肝病的臨床證據(jù)，則應(yīng)做肝活檢，以明確引起肝損傷的真正原因和了解肝臟損傷的程度。凝血障礙的患者可能需要采用經(jīng)頸靜脈途徑進(jìn)行活檢。