獲獎(jiǎng)?wù)撐模骸陡卧偕鰪?qiáng)因子通過(guò)促進(jìn)自噬保護(hù)四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷》 北京市科協(xié)第十四屆北京青年優(yōu)秀科技論文二等獎(jiǎng)

論文第一作者：北京市肝病研究所博士 時(shí)紅波

細(xì)胞自噬是什么？

上世紀(jì)50年代，比利時(shí)科學(xué)家克里斯汀·德·迪夫通過(guò)電鏡觀察到自噬體結(jié)構(gòu)，并在1963年溶酶體國(guó)際會(huì)議上首次提出“自噬”的概念。2016年度諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了日本科學(xué)家大隅良典，以獎(jiǎng)勵(lì)他在“細(xì)胞自噬機(jī)制方面的發(fā)現(xiàn)”。

自噬，即細(xì)胞自己吃自己，是廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)的一種溶酶體依賴性的細(xì)胞自我降解過(guò)程，屬于細(xì)胞在不良應(yīng)激情況下的自我保護(hù)機(jī)制。目前在自噬研究領(lǐng)域中，被稱為自噬相關(guān)基因的蛋白家族研究最為深入，它們協(xié)同調(diào)控自噬的發(fā)生。研究表明，自噬不但在正常生理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，而且還參與多種疾病的病理過(guò)程：生理情況下，機(jī)體內(nèi)的自噬處于一種可控的穩(wěn)態(tài)，使細(xì)胞在不良應(yīng)激情況下能夠自我保護(hù)，但自噬過(guò)度或自噬不足均可能導(dǎo)致疾病發(fā)生；而在病理狀態(tài)下，自噬努力保證細(xì)胞存活，但當(dāng)這種保護(hù)性效應(yīng)失效時(shí)，則出現(xiàn)自噬細(xì)胞死亡。

肝再生增強(qiáng)因子促進(jìn)肝損傷的修復(fù)和再生

1975年，拉布雷可等首次報(bào)道在初斷乳大鼠肝臟和肝部分切除術(shù)后再生肝組織中存在一種熱穩(wěn)定性的蛋白質(zhì)，能夠特異性地刺激肝細(xì)胞DNA合成，稱之為肝刺激物。1994年，荻谷等以初斷乳大鼠的肝臟為起始材料，在分離純化肝刺激物的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了肝再生增強(qiáng)因子。

肝再生增強(qiáng)因子被認(rèn)為是一種具有超強(qiáng)促再生能力的哺乳動(dòng)物肝臟內(nèi)嗜肝生長(zhǎng)因子。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，不同于肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子或表皮生長(zhǎng)因子，肝再生增強(qiáng)因子以肝臟特異性方式在促增殖和抗凋亡中發(fā)揮重要作用。然而，肝再生增強(qiáng)因子在肝損傷和肝衰竭中的保護(hù)機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

肝再生增強(qiáng)因子或通過(guò)自噬起保護(hù)作用

研究表明，自噬在酒精、藥物誘導(dǎo)的肝損傷和肝衰竭動(dòng)物模型中表現(xiàn)為增高，并且對(duì)其引起的肝損傷和肝衰竭具有保護(hù)性作用。時(shí)紅波等人的前期研究發(fā)現(xiàn)， 肝再生增強(qiáng)因子與重型肝炎肝衰竭預(yù)后相關(guān)，肝再生增強(qiáng)因子水平升高提示良好預(yù)后，但其保護(hù)作用是否與自噬有關(guān)尚不清楚。有證據(jù)顯示肝再生增強(qiáng)因子可能通過(guò)線粒體凋亡途徑參與了細(xì)胞自噬。時(shí)紅波等人據(jù)此提出本研究假說(shuō)：肝再生增強(qiáng)因子可能通過(guò)自噬對(duì)重型肝炎肝衰竭起保護(hù)作用。

時(shí)紅波等人應(yīng)用小鼠急性肝損傷模型，深入探討自噬在肝再生增強(qiáng)因子保護(hù)重型肝炎肝衰竭中的作用及機(jī)制。研究結(jié)果提示，肝再生增強(qiáng)因子可以促進(jìn)急性肝損傷小鼠中自噬流的表達(dá)。最后，時(shí)紅波等人在臨床標(biāo)本上進(jìn)一步驗(yàn)證他們的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在肝硬化和急性肝衰竭患者中，肝組織中肝再生增強(qiáng)因子的表達(dá)降低，自噬流減弱，提示肝硬化和急性肝衰竭患者中肝再生增強(qiáng)因子表達(dá)的降低與自噬流減弱有一定的相關(guān)性。

這個(gè)研究明確了肝再生增強(qiáng)因子對(duì)自噬信號(hào)通路的調(diào)控作用，并闡明了肝再生增強(qiáng)因子保護(hù)肝損傷和肝衰竭中的作用機(jī)制，從而為重型肝炎肝衰竭保護(hù)性機(jī)制和治療的研究提供了新的線索和依據(jù)。