“超級(jí)真菌”肆虐全球 到底是背誰的鍋？

培養(yǎng)皿中的真菌菌落，樣品全部來源于土壤

培養(yǎng)皿中的耳念珠菌

細(xì)菌的抗藥性是大家都非常熟悉的話題。致病細(xì)菌中的一些“刺兒頭”可能由于發(fā)生突變而產(chǎn)生對(duì)抗生素的抵抗能力。也正是基于這種“全民都知道一點(diǎn)名詞，但是沒有幾個(gè)人確實(shí)完全了解真相”的現(xiàn)狀，民眾一提到抗生素馬上就想到“濫用”和“耐藥性”，使用抗生素的時(shí)候也小心翼翼，已然成為驚弓之鳥。

然而，細(xì)菌抗藥性的話題到目前還沒被掰扯清楚，耐藥真菌又隆重登場(chǎng)了。2019年4月6日，美國(guó)《紐約時(shí)報(bào)》以“致命真菌，治療無解”為引子報(bào)道了一種名為“耳念珠菌”的真菌。這種真菌短短10年時(shí)間內(nèi)在世界各地相繼現(xiàn)身，并且仍然在不斷開疆拓土。感染者約有半數(shù)在90天內(nèi)死亡，最終死亡率達(dá)到60%，且目前仍無特效藥物，甚至全世界頂級(jí)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)都無能為力。

那么，這種可怕的神秘真菌是何時(shí)開始現(xiàn)身的？促成它們?cè)谑澜绺鞯赝瑫r(shí)出現(xiàn)的誘因又是什么？這次的鍋又是抗生素來背？如此高的死亡率會(huì)不會(huì)造成如中世紀(jì)黑死病一般的嚴(yán)重災(zāi)難？謎團(tuán)背后，除卻感嘆渺小生物亦有的頑強(qiáng)求生本能，人類與環(huán)境和其他生物間復(fù)雜而微妙的相互作用著實(shí)叫人細(xì)思恐極。

真菌？細(xì)菌？病毒？

在耐藥真菌的故事開始之前，我們有必要重新復(fù)習(xí)一下初中生物課上學(xué)習(xí)過的這三種微生物。

首先，從結(jié)構(gòu)上來說，病毒最簡(jiǎn)單，細(xì)菌次之，真菌比細(xì)菌還要復(fù)雜。如果把病毒比作人力平板車的話，那細(xì)菌起碼是電三輪，真菌可能就得是小汽車了。

其次，三者都可能導(dǎo)致人類患上疾病，并且治療時(shí)需要采取不同的方式。大部分抗生素都只針對(duì)細(xì)菌感染，病毒性疾病需要用抗病毒藥物來治療，而真菌感染也有相對(duì)應(yīng)的抗真菌藥物。

例如，由于病毒結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，不存在細(xì)胞壁也不自行合成蛋白質(zhì)，那么以攻擊細(xì)胞壁或者阻礙蛋白質(zhì)合成為抗菌手段的抗生素就無法對(duì)病毒發(fā)生作用。此外，不是所有抗生素都能夠針對(duì)各種細(xì)菌，如綠膿桿菌，它的細(xì)胞壁上開孔較小，很多抗生素?zé)o法侵入其內(nèi)部，因而對(duì)其殺滅效果有限。

最后，雖然三者中都有危害人類健康的“大敵”，但也有人類生活不可或缺的盟友。多種真菌在釀造和發(fā)酵工業(yè)中不可或缺，很多細(xì)菌對(duì)人類消化和生物圈的物質(zhì)循環(huán)有重要作用，病毒中也有噬菌體可以協(xié)助人類殺滅細(xì)菌或者幫助人類進(jìn)行蛋白質(zhì)合成等等。

肆虐全球的超級(jí)真菌：耳念珠菌

接下來，讓我們揭開耐藥真菌“耳念珠菌”的真容。耳念珠菌可引起侵襲性念珠菌病，如念珠菌菌血癥、心包炎、泌尿道感染和肺炎等。由于其多重耐藥性、致死性高、感染診斷困難的特性，它也被稱為“超級(jí)真菌”。目前，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心已將耳念珠菌列入“緊急威脅”名單。

2005年，日本組織科研力量對(duì)境內(nèi)的真菌群落進(jìn)行了一次集中普查。當(dāng)時(shí)，東京都健康長(zhǎng)壽醫(yī)療中心的醫(yī)護(hù)人員從一名70歲的日本婦女耳道中采集到了某個(gè)樣品。在之后持續(xù)多年的分析鑒定過程中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這件樣品無法歸類于現(xiàn)存的任何一種真菌。于是，日本科學(xué)家于2009年首次報(bào)道了這種被命名為“耳念珠菌”的新真菌。不料在那之后，亞洲和歐洲多國(guó)都暴發(fā)了耳念珠菌感染引發(fā)的重癥案例。

美國(guó)的第一例病例出現(xiàn)在2013年，當(dāng)時(shí)紐約一處醫(yī)院救治了一名自訴呼吸不全癥狀的女性。這位出生于阿聯(lián)酋的61歲婦女在入院一周后檢出耳念珠菌陽性，并最終在不久后去世。不過，鑒于當(dāng)時(shí)耳念珠菌還沒有目前這么大的影響力，該醫(yī)院并未將情況上報(bào)，直到2016年美國(guó)疾病預(yù)防控制中心才接到了來自院方的病例報(bào)告。

真正讓耳念珠菌開始進(jìn)入大眾視野的是于2016年在英國(guó)皇家布朗普頓醫(yī)院集中暴發(fā)的感染事件。當(dāng)時(shí)，該院一時(shí)間出現(xiàn)了72名感染病例，ICU也因此關(guān)閉了長(zhǎng)達(dá)兩周之久。由于院方初期對(duì)情況嚴(yán)重程度的估計(jì)不足，沒有在第一時(shí)間對(duì)社會(huì)公開院內(nèi)情況。

然而，據(jù)事后披露的情況顯示，早在媒體大規(guī)模介入報(bào)道之前的數(shù)個(gè)月，該院已經(jīng)在內(nèi)部發(fā)出過相關(guān)警報(bào)，并嘗試對(duì)疫情出現(xiàn)的區(qū)域進(jìn)行除菌操作。作業(yè)人員用專用的氣霧劑向收治過感染該真菌患者的區(qū)域附近噴灑過氧化氫溶液，理論上這種噴劑的蒸氣會(huì)浸透到房間的每個(gè)角落。

這些房間維持過氧化氫氣霧的飽和狀態(tài)達(dá)一周之久，之后研究人員在房間中央放置一個(gè)表面皿，并觀察其底部培養(yǎng)基內(nèi)微生物的生長(zhǎng)情況。令人感到恐怖的是，即便如此，仍然有一個(gè)耳念珠菌群落在培養(yǎng)皿中現(xiàn)身。然而，這一事件最終被病院隱瞞了下來……

僅僅在過去五年間，耳念珠菌就在美國(guó)、西班牙、委內(nèi)瑞拉、印度、巴基斯坦、南非乃至中國(guó)等地的醫(yī)院中出現(xiàn)，而其中尤以西班牙巴倫西亞大學(xué)醫(yī)院發(fā)生的大型感染事件最為慘烈。這所擁有992張病床的大型醫(yī)院在當(dāng)時(shí)總共出現(xiàn)了372名感染病例，其中85人發(fā)生念珠菌菌血癥，41%的人在30天內(nèi)死亡。

多地幾乎同時(shí)暴發(fā)：耐藥真菌的神秘起源

耳念珠菌從2009年被發(fā)現(xiàn)以來，短短十年間已經(jīng)在全球多地造成多次殺傷。但真正令研究人員感到費(fèi)解的是該種真菌的神秘起源及其在全球的傳播路徑。鑒于最早的病例報(bào)告于亞洲，最初科學(xué)家們推測(cè)亞洲出現(xiàn)的毒株引發(fā)了全球其他地區(qū)的疫情。然而，對(duì)采集自南亞、委內(nèi)瑞拉、南非和日本的毒株進(jìn)行遺傳信息比對(duì)后，研究人員們驚奇地發(fā)現(xiàn)它們屬于四個(gè)獨(dú)立的分支，彼此之間不存在親緣關(guān)系。

進(jìn)一步的基因序列對(duì)比結(jié)果顯示，這四個(gè)分支大約在數(shù)千年前從同一個(gè)祖先處分離出來，并在世界各地的環(huán)境中以無害菌落的形式存在著，直到大約十年前開始同時(shí)出現(xiàn)耐藥性菌株。也就是說，流行于全球各地的耳念珠菌其實(shí)是在幾乎一瞬間同時(shí)出現(xiàn)在不同地方，幾種菌株分別在各地獨(dú)立演化，且它們之間平行傳播的可能性很小。到底是什么原因讓它們像約好了一樣一起冒出來為禍人間呢？

遺憾的是，確切的原因目前仍然不得而知。研究人員最初以耐藥細(xì)菌產(chǎn)生的原因作為參考，自然地認(rèn)為抗真菌藥劑在臨床治療上的過量使用是造成真菌出現(xiàn)耐藥性的主要原因。但是，臨床上治療真菌感染的藥劑種類雖然不多，但致命性的真菌感染其實(shí)發(fā)病率很低，且抗真菌藥的應(yīng)用場(chǎng)景和抗藥性問題暫時(shí)也不如細(xì)菌普遍。

那么，如果這鍋不讓濫用抗真菌藥來背？到底又是什么因素造成耳念珠菌的突然暴發(fā)呢？確切答案雖然還不得而知，然而，用于殺滅植物真菌的農(nóng)藥很可能是背后的真實(shí)原因。

真菌與人類的相愛相殺

真菌不光可能危害動(dòng)物健康，同樣會(huì)危害植物正常生長(zhǎng)。農(nóng)作物種植過程中，離不開抗真菌藥物的使用，土豆、豆類、小麥等作物都需要定期殺滅土壤中的致病真菌。與抗生素的名目繁多不同，抵抗真菌感染的藥物種類很少，并且絕大多數(shù)都是唑類化合物。而殺滅植物真菌的農(nóng)藥同樣含有與唑類化合物類似的結(jié)構(gòu)，這就導(dǎo)致在自然環(huán)境中棲息的真菌很可能在農(nóng)藥的作用之下發(fā)生耐藥性突變，一旦感染人體，與農(nóng)藥結(jié)構(gòu)類似的抗真菌藥物也就無法發(fā)揮作用了。

其實(shí)，人類對(duì)耐藥真菌的認(rèn)識(shí)達(dá)到如今的程度也經(jīng)歷了一個(gè)曲折的發(fā)展歷程。大約在1997年，一種稱為煙曲霉菌的常見真菌開始顯現(xiàn)耐藥性，由耐藥煙曲霉菌引發(fā)的肺炎死亡率高達(dá)60%。起初，醫(yī)學(xué)工作者自然地認(rèn)為治療過程中抗真菌藥劑的使用是造成真菌菌株發(fā)生耐藥性變異的原因，治療中對(duì)耐藥菌株占總菌株比例的監(jiān)測(cè)事實(shí)也似乎證實(shí)了這一猜測(cè)。

然而，研究過程中卻發(fā)現(xiàn)不少?gòu)奈唇?jīng)過唑類化合物治療的患者體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了耐藥性菌株，這說明耐藥性菌株在真菌感染患者之初就已經(jīng)存在了。據(jù)此，研究人員開始懷疑環(huán)境中本來就已經(jīng)有耐藥菌株的存在，而隨后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果佐證了這一猜測(cè)。

研究人員在醫(yī)院周圍的花壇、草叢以及空調(diào)系統(tǒng)中都發(fā)現(xiàn)了耐藥菌株的存在，土壤樣品中耐藥菌株占比高達(dá)12%。另外，與醫(yī)用唑類藥物結(jié)構(gòu)類似的抗真菌用脫甲基抑制劑（DMI）類農(nóng)藥在世界農(nóng)藥市場(chǎng)中所占份額高達(dá)三分之一，而耐藥菌株對(duì)DMI類農(nóng)藥也表現(xiàn)出了相應(yīng)的抵抗能力。

雖然這些觀測(cè)事實(shí)還不足以斷定農(nóng)藥應(yīng)用是真菌耐藥性產(chǎn)生的直接原因，但可以斷定的是，自然界中已經(jīng)存在大量的耐藥性真菌，并且它們的威力與耳念珠菌不相上下。真菌感染原本以侵襲免疫力低下人群為主，當(dāng)藥物能夠正常發(fā)揮作用時(shí)，感染會(huì)很快得到有效抑制。一旦抗藥性真菌出現(xiàn)，“人類武器庫(kù)”中原本就有限的選擇就會(huì)捉襟見肘，從而造成易感人群的較高死亡率。

新型抗真菌藥將從農(nóng)藥中找靈感

未來，除了進(jìn)一步探究真菌耐藥性、抗菌藥物和農(nóng)藥間的關(guān)聯(lián)性，開發(fā)抑菌機(jī)理迥異的新型抗真菌藥同樣迫在眉睫。然而，由于真菌和人類細(xì)胞同屬真核細(xì)胞，兩者間存在諸多聯(lián)系，對(duì)真菌細(xì)胞有殺滅作用的藥物也往往會(huì)傷害人體正常細(xì)胞，所以人類目前僅能從有限的幾個(gè)人類與真菌細(xì)胞的不同之處出發(fā)，來設(shè)計(jì)抗真菌藥物。不幸的是，這些藥物中的大部分已經(jīng)不能有效殺滅耐藥菌株了。

不過，有不少學(xué)者卻提出人類其實(shí)可以從抗真菌農(nóng)藥中尋找靈感。這是因?yàn)槌MI類藥劑，還有若干種農(nóng)藥可以在有效殺滅真菌的情況下保持較低的人體毒性。而這些農(nóng)藥中的相當(dāng)一部分至今仍處于殺菌機(jī)理并未完全解明的狀態(tài)。從這些行之有效的抗真菌農(nóng)藥中尋找藥物設(shè)計(jì)靈感的思路不失為合理的選擇。

事實(shí)上，抗藥性在抗生素、抗病毒藥物、抗真菌藥物、抗寄生蟲藥物乃至抗癌藥物等各種化學(xué)療法領(lǐng)域都是長(zhǎng)久以來存在的問題，是無法回避的宿命。我們要明白人類與微生物的博弈過程將是一場(chǎng)長(zhǎng)期而且不斷升級(jí)的戰(zhàn)斗。在這一過程中，我們既要合理使用抗菌藥劑，又要避免因藥物不適當(dāng)應(yīng)用造成的抗藥性。同時(shí)，我們還需要將人類與致病微生物所在的整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)都納入到研究和討論的范圍之內(nèi)。

文/科學(xué)大院公眾號(hào)　張昊