正在工作中的黃欣、藍春燕研究團隊。圖/廣州日報全媒體記者周潔瑩 通訊員黃金娟、余廣彪、楊森

近日，中山大學腫瘤防治中心黃欣、藍春燕教授團隊的最新卵巢癌研究成果在國際醫(yī)學界頂級腫瘤學雜志《Lancet Oncology》（《柳葉刀·腫瘤》）在線發(fā)表——口服國產(chǎn)靶向藥物聯(lián)合口服化療藥物控制晚期復發(fā)卵巢癌的治療方案效果優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案。

這是中國內(nèi)地婦科腫瘤醫(yī)生所主導的臨床研究成果首次在該雜志發(fā)表，這一成果給晚期鉑耐藥的復發(fā)卵巢癌病人帶來了極大的獲益：動輒兩三萬元一療程的自費化療藥可以用醫(yī)保國產(chǎn)藥代替了，每個月的費用降低到數(shù)千元；全口服的治療方案讓晚期病人可以居家養(yǎng)病，大大提高了生活質(zhì)量；大部分入組試驗患者用藥以后病情得到控制的時間從傳統(tǒng)方案的3個多月延長到8.1個月。

現(xiàn)狀：治晚期卵巢癌 因耐藥而無藥可醫(yī)

據(jù)該團隊帶頭人黃欣教授介紹，卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，其死亡率一直高居婦科惡性腫瘤首位。2015年，中國約有52100例新發(fā)病例，約有22500名患者因此死亡。超過70%的患者在就診時已為疾病晚期。

盡管20年多來，隨著外科手術技能的提升，以及紫杉醇類、鉑類和眾多二線化療藥物的臨床應用，卵巢癌患者的預后得到了明顯改善，但晚期患者的5年生存率仍然不足30%。大部分晚期患者在完成了標準治療后仍會復發(fā)，并且大部分患者在多次復發(fā)后最終進展成對于最重要的化療藥物——鉑類耐藥?；颊弋a(chǎn)生鉑耐藥后，治療方案的選擇非常有限，可用的幾種化療藥物均僅對10%~30%的患者有效，其中位無進展生存期（PFS，也就是用藥后能維持腫瘤不再發(fā)展變大）僅為3~4個月，治療效果極差。因此，鉑耐藥卵巢癌的治療是當下的研究熱點和難點，臨床上為鉑耐藥患者尋找新的有效藥物尤為迫切。

突破：相中國產(chǎn)新藥 大膽“聯(lián)合”使用

黃欣說，近年來的多項臨床研究證據(jù)表明，抗血管生成藥物與化療藥物的聯(lián)合應用，能有效改善鉑耐藥卵巢癌患者的預后。但這些藥物費用昂貴，很多藥物暫時還未在中國內(nèi)地上市，因此，黃欣、藍春燕教授研究團隊把目光投向了國產(chǎn)新一代小分子抗血管生成（VEGFR2）靶向藥物阿帕替尼。

據(jù)介紹，阿帕替尼作為我國自主研發(fā)的靶向治療新藥，其單藥的抗腫瘤作用已在胃腸道癌多個臨床研究中得到證實，并于2014年獲得我國SFDA批準上市。與以往大部分靶向藥物不同，阿帕替尼是一種口服的靶向藥，具有使用方便的天然優(yōu)勢。之前已有研究結果顯示，阿帕替尼與細胞毒藥物（通過化學反應改變細胞結構殺死細胞的藥物）的聯(lián)合有協(xié)同作用；另一種口服的周期特異性抗腫瘤藥物——依托泊苷能夠干擾腫瘤細胞DNA的合成和復制，也是治療鉑耐藥性卵巢癌的簡便而性價比高的有效藥物。因此，研究團隊推測，這兩類藥物，作用的機理不同，無明顯毒副反應疊加，若將這兩者聯(lián)合應用，或許能產(chǎn)生令人欣喜的效果。

因此，黃欣、藍春燕團隊和該院內(nèi)科黃慧強教授從實驗設計之初，便大膽嘗試采用阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷兩種藥物的全口服，簡化治療方案。

治療：85.7%患者病情得到控制

2016年8月，研究團隊正式啟動了項目的Ⅱ期臨床研究，收治了35例鉑耐藥性上皮性卵巢癌患者。該研究的結果顯示，阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷方案的客觀有效率達到54.3%，并且85.7%的患者病情得到控制。同時，該研究觀察到中位無進展生存期（PFS）提高到了8.1個月，而以往的傳統(tǒng)方案，這一數(shù)據(jù)僅有三四個月，業(yè)界類似有突破的研究、使用外國藥物的新方案，這一數(shù)據(jù)最多也僅有6.1個月。此外，由于該治療方案均為口服藥物，且不良反應容易耐受，所以患者均能在門診接受治療。

也就是說，研究團隊首次提出的全新理念組合治療方案——新型口服靶向藥物阿帕替尼+傳統(tǒng)口服周期特異性抗腫瘤藥物依托泊苷，療效高于現(xiàn)有的國際共識治療方案，可以比原有方案大幅延長晚期患者病情控制的時間，且方案的耐受性良好。

值得注意的是，與傳統(tǒng)方案相比，阿帕替尼與依托泊苷均為口服制劑，兩者聯(lián)合的全口服方案，應用簡便，可有效提高患者治療的依從性，明顯提高患者的生活質(zhì)量。此外，該治療方案能顯著減少住院的時間與治療費用，節(jié)約了大量醫(yī)療資源。

團隊成員為患者們算了一筆賬：目前首選的經(jīng)典化療藥物，一個療程需要約2萬余元，且純自費，新方案使用國產(chǎn)阿帕替尼，一個療程（1個月）6盒共8160元，依托泊苷每盒100多元可用21天，由于這些國產(chǎn)藥物都屬于醫(yī)保乙類藥物，患者自己只需承擔20%，相當于每月費用僅在2000多元左右。再加上相關贈藥方案，費用的優(yōu)勢十分明顯。

黃欣說，這一新方案非常適合難治復發(fā)卵巢癌患者作為常用的治療方案，具有很好的臨床推廣應用前景，今后有望改寫卵巢癌臨床治療指南，造福廣大患者。

進展：正申請III期隨機對照研究

目前，該團隊正在申請進行III期隨機對照研究，進一步擴大樣本量，并將治療效果與國際公認的常用方案進行更加客觀、直接的對比，從而更有力地證明該方案的有效性，讓更多人接受這一中國學者設計的方案。

一旦申請獲批，研究團隊就將開啟新一輪的患者入組招募，屆時符合條件參與試驗的患者將可以獲得免費治療用藥。

全新理念組合治療

新型口服靶向藥物阿帕替尼+傳統(tǒng)口服周期特異性抗腫瘤藥物依托泊苷。

療效好：中位無進展生存期8個月

阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷方案的客觀有效率達54.3%，且85.7%的患者病情得到控制。

研究表明，中位無進展生存期（PFS）提高到8.1個月，而以往的方案，僅有三四個月。使用外國藥物的新方案，最多也僅有6.1個月。

全口服：門診就可治療

兩者聯(lián)合的全口服方案，應用簡便，且不良反應容易耐受，患者可在門診接受治療。

該治療方案能顯著減少住院的時間與治療費用。

費用低：每月2000元

目前首選的經(jīng)典化療藥物，一個療程約2萬余元，且純自費，新方案使用國產(chǎn)阿帕替尼，一個療程（1個月）6盒共8160元，依托泊苷每盒100多元可用21天，且都屬于醫(yī)保乙類藥物，患者只需承擔20%，相當于每月花費2000多元左右。（記者周潔瑩 通訊員黃金娟、余廣彪、楊森）