北京時(shí)間2月13日零點(diǎn)，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇研究組在免疫學(xué)刊物《自然免疫學(xué)》在線發(fā)表了T細(xì)胞再生研究領(lǐng)域的創(chuàng)新性成果，首次通過(guò)體內(nèi)重編程將B細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為有生理功能的T細(xì)胞。這種重編程來(lái)源的T細(xì)胞，在免疫缺陷鼠以及清髓后的野生型小鼠均能快速重建T免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生長(zhǎng)期獲得性免疫記憶。該研究成果為重新認(rèn)識(shí)血液譜系命運(yùn)改變決定因子提供了新視角，也為尋找新來(lái)源T細(xì)胞用于細(xì)胞免疫治療提供了新的理論指導(dǎo)。

T細(xì)胞免疫療法成治愈腫瘤新手段

T細(xì)胞是什么？“T細(xì)胞猶如身體王國(guó)里的‘軍隊(duì)’，其作用一是抵抗‘外敵’入侵，二是對(duì)內(nèi)維護(hù)‘國(guó)家’穩(wěn)定。人的身體每天會(huì)產(chǎn)生癌細(xì)胞，但有了T細(xì)胞緊盯并清除之，健康人不會(huì)得腫瘤?！蓖踅鹩掠昧松鷦?dòng)的比喻介紹了T細(xì)胞。他說(shuō)，假如有一天，癌細(xì)胞偽裝起來(lái)，或者T細(xì)胞“軍隊(duì)”作戰(zhàn)能力下降，癌細(xì)胞就迅速集結(jié)起來(lái)長(zhǎng)成腫瘤了。

全球科學(xué)家都在想辦法逮住這個(gè)可惡的家伙。T細(xì)胞免疫抗腫瘤療法成為全球基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究的熱點(diǎn)。“長(zhǎng)腫瘤屬于身體發(fā)動(dòng)的內(nèi)亂，此療法就是鎮(zhèn)壓‘內(nèi)亂’。” 王金勇說(shuō)，這是一種利用T細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用（CTL）殺滅腫瘤的治療方法。就像為T(mén)細(xì)胞“軍隊(duì)”裝上衛(wèi)星定位導(dǎo)航系統(tǒng)，助其精準(zhǔn)找到敵人，從而消滅腫瘤細(xì)胞。

該療法正成為治愈腫瘤的新手段，可治愈黑色素瘤、B細(xì)胞白血病等棘手疾病。然而，此療法目前只能用病人自身的免疫細(xì)胞來(lái)改造獲得，這對(duì)嬰幼兒、艾滋病等T免疫缺陷患者不適合，且治療成本昂貴。而且，這類(lèi)患者移植后不易形成免疫記憶，腫瘤復(fù)發(fā)率達(dá)60%。因此，開(kāi)發(fā)新技術(shù)來(lái)獲取患者自體細(xì)胞來(lái)源的再生功能性T細(xì)胞成為解決上述問(wèn)題的可能替代方案。

找到“魔法”，把B細(xì)胞變?yōu)門(mén)細(xì)胞

目前，全世界T細(xì)胞抗腫瘤療法均取自患者自身外周血T細(xì)胞進(jìn)行體外基因工程編輯擴(kuò)增而成，核心專(zhuān)利技術(shù)主要掌握在美國(guó)等西方國(guó)家手里。

造血干細(xì)胞是包括T細(xì)胞在內(nèi)所有血液及免疫細(xì)胞的種子細(xì)胞，體外誘導(dǎo)造血干細(xì)胞分化再生T細(xì)胞技術(shù)也面臨技術(shù)瓶頸: 體外無(wú)法成功模擬出T細(xì)胞發(fā)育的胸腺微環(huán)境。這使得產(chǎn)生的T細(xì)胞難以發(fā)揮正常、有效的生理功能。2012年，王金勇從美國(guó)回來(lái)，加入中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院。他大膽提出設(shè)想，繞開(kāi)此技術(shù)瓶頸，建立一種體內(nèi)大規(guī)模功能篩選獲得再生T細(xì)胞的技術(shù)平臺(tái)。

實(shí)驗(yàn)過(guò)程十分曲折。他面臨的第一個(gè)挑戰(zhàn)是，該從何入手呢？“造血干細(xì)胞有能力產(chǎn)生所有的血液免疫細(xì)胞，為何它的后代T細(xì)胞卻失去這種能力？說(shuō)明造血干細(xì)胞必藏有神奇‘鑰匙’。如果把此‘鑰匙’放到T細(xì)胞中，也能改變細(xì)胞命運(yùn)。”他聯(lián)合了吉林大學(xué)、北京大學(xué)、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、海軍軍醫(yī)大學(xué)、福建師范大學(xué)等科研團(tuán)隊(duì)合力公關(guān)。他們從造血干細(xì)胞中篩選出15個(gè)候選轉(zhuǎn)錄因子，逐步篩選，15、14、13……終于找到一個(gè)安全、高效轉(zhuǎn)錄因子Hoxb5，該因子猶如一把鑰匙打開(kāi)了命運(yùn)改變之門(mén)，在體內(nèi)將B細(xì)胞重編程為T(mén)細(xì)胞。

2016年，該技術(shù)取得重大突破。這種重編程過(guò)程在體內(nèi)經(jīng)歷兩周后，胸腺就開(kāi)始輸出有功能的T淋巴祖細(xì)胞，之后進(jìn)一步發(fā)育成熟為有功能的T細(xì)胞。每個(gè)T細(xì)胞都帶有B細(xì)胞來(lái)源的免疫球蛋白重鏈VDJ重排遺傳標(biāo)記，并且在3—4周達(dá)到頂峰，可以重建胸腺50%—80%的免疫輸出功能。實(shí)驗(yàn)人員對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)兩年跟蹤觀察，未發(fā)現(xiàn)致瘤性安全風(fēng)險(xiǎn)。王金勇表示，再生的T細(xì)胞形成了作戰(zhàn)記憶能力，不僅打敗敵人，還存儲(chǔ)有敵人信息，以后可自行激發(fā)作戰(zhàn)系統(tǒng)。此方法理論上簡(jiǎn)單、高效、經(jīng)濟(jì)，能夠產(chǎn)生大量原始態(tài)細(xì)胞，產(chǎn)生長(zhǎng)期獲得性免疫記憶，為T(mén)細(xì)胞抗腫瘤療法、艾滋病等T免疫缺陷相關(guān)疾病個(gè)性化療法提供了新思路，具有重大的臨床轉(zhuǎn)化意義。

他說(shuō)：“這項(xiàng)技術(shù)完全屬于我國(guó)原創(chuàng)?，F(xiàn)在想想，真是冒險(xiǎn)?；ㄙM(fèi)了大量經(jīng)費(fèi)，進(jìn)程緩慢，中途都有學(xué)生退出。但科學(xué)需要大膽創(chuàng)新，引領(lǐng)未來(lái)，希望將來(lái)可以造福百姓。”目前，他們正在與廣州醫(yī)科大學(xué)、中山大學(xué)、吉林大學(xué)等單位進(jìn)行合作，利用胸腺人源化鼠動(dòng)物模型以及非人靈長(zhǎng)類(lèi)大動(dòng)物模型開(kāi)展T細(xì)胞體內(nèi)再生及抗腫瘤、抗艾滋病病毒感染研究，如果進(jìn)展順利，預(yù)計(jì)3年后可申請(qǐng)進(jìn)行病人臨床前試驗(yàn)。（記者 葉 青）