編者按

每年2月的最后一天是國際罕見病日。在第11個國際罕見病日來臨之際，“仿制藥供應保障踏上新征程”系列報道的最后一篇，選擇以罕見病為“點”，關注患者重點保障藥物的可及之路。

“在向公眾介紹罕見病的時候，請首先說明：罕見病不傳染。”這是罕見病發(fā)展中心主任黃如方在2017年患者組織能力建設培訓會上的特別強調。“公眾對罕見病的了解極其有限，如果沒有親友罹患某種罕見病，大多數(shù)人會覺得‘這事與我無關’。”黃如方說。

與常見病相比，罕見病診斷不明、發(fā)病機制未知。無藥可用或者有藥用不起，是罕見病患者群體的常態(tài)。全世界約有7000種罕見病，中國的罕見病患者群體約有1904萬人（數(shù)據(jù)來源于北京藥伙伴罕見病數(shù)據(jù)研究院）。由于病情確診比例低、患者心理負擔重，大部分罕見病患者即使就在你我身邊，也如同“隱形人”。

令人高興的是，過去一年國家頻頻推出鼓勵罕見病藥物（下稱“孤兒藥”）研發(fā)相關政策，社會也愈來愈對這一弱勢群體給予更多關注。

驅動新變革

2017年10月，中辦國辦聯(lián)合發(fā)布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（以下簡稱“鼓勵創(chuàng)新意見”）指出，罕見病治療藥品醫(yī)療器械注冊申請人可提出減免臨床試驗的申請。對境外已批準上市的罕見病治療藥品醫(yī)療器械，可附帶條件批準上市，企業(yè)應制定風險管控計劃，按要求開展研究。

“免臨床‘附條件’批準上市，非常有利于罕見病新藥研發(fā)。”南京應諾醫(yī)藥科技有限責任公司董事長鄭維義告訴記者，自己之所以回國創(chuàng)辦孤兒藥公司，就是為了讓包括酶替代療法在內的創(chuàng)新藥先在美國上市，然后走“免臨床”上市申請的路徑在中國上市。

“我曾在美國諾華制藥公司工作過。2001年諾華孤兒藥格列衛(wèi)Ⅱ期臨床研究結束后有條件獲批上市，雖然針對的患者不足1萬人，但因其使患者5年存活率超過90%，加之適應證不斷擴大，產(chǎn)品銷量不斷上升，在專利過期的前一年即2014年，全球銷售額達到近48億美元。”鄭維義說，“這段工作經(jīng)歷堅定了我從事孤兒藥研發(fā)的決心。”

通和毓承資本合伙人朱忠遠是為數(shù)不多關注孤兒藥研發(fā)的投資人。在他看來，盡管罕見病患者數(shù)量較少，但孤兒藥開發(fā)的經(jīng)濟效益潛力巨大。

Evaluate Pharma數(shù)據(jù)顯示，到2022年，全球孤兒藥市場規(guī)模有望達到2090億美元，孤兒藥（包括仿制藥）市場規(guī)模將占據(jù)全球處方藥市場21.4%的份額；2017年~2022年，該市場的年均復合增長率將達11.1%，增速約是全球處方藥市場增速的兩倍。

朱忠遠指出，我國人口基數(shù)大，具有孤兒藥開發(fā)的天然優(yōu)勢。而驅動孤兒藥研發(fā)的關鍵在于對產(chǎn)品的高定價和政府推出激勵措施，加之臨床研發(fā)時間短、審批成功率高以及具有市場獨占期，因此孤兒藥也可以是非常好的投資對象。

但優(yōu)勢也容易演變成僵局。誰來為“高定價”買單，成為最難回答的問題。

隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，越來越多的生物制藥和基因治療產(chǎn)品正在逐漸成熟。然而其不菲的價格卻使罕見病患者家庭陷入兩難：不救，于心不忍；救，家庭可能因病致貧。

醫(yī)保是解決問題的答案之一。據(jù)知情人士分析，此類藥品被納入醫(yī)保的前提是相關疾病被認定為罕見病。但是，由于缺少疾病的流行病學數(shù)據(jù)和孤兒藥藥物經(jīng)濟學數(shù)據(jù)作為判斷依據(jù)，相關部門不敢貿然認定：覆蓋范圍太大，擔心現(xiàn)有保障體系承擔不起；覆蓋范圍有限，擔心未被認定為罕見病的患者群體有異議。要想解決為“高定價”罕見病用藥買單問題，需要基本醫(yī)療保險、商業(yè)保險和社會救助等多方形成共付合力。

在鄭維義看來，中國鼓勵創(chuàng)新的機制有待完善，商業(yè)保險的作用沒有充分發(fā)揮，這讓孤兒藥的高價格屬性很難得到認可和支付。

“在罕見病問題上，不能一味犧牲企業(yè)利益。”黃如方強調，藥品定價權是對創(chuàng)新精神的肯定，否則，患者群體會更加被動和無助。

值得關注的是，中央全面深化改革領導小組或將拉開“召喚合力”的序幕：2018年1月，《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的若干意見》將防治罕見病等作為重點，提出要“促進仿制藥研發(fā)創(chuàng)新，提升質量療效，提高藥品供應保障能力，更好保障廣大人民群眾用藥需求”。黃如方和多名患者組織負責人呼吁，希望相關部門盡快出臺細則，提高罕見病藥物供應保障水平。

賦能新需求

在“鼓勵創(chuàng)新意見”發(fā)布后僅兩個月，國家食品藥品監(jiān)管總局即啟動實施《關于鼓勵藥品創(chuàng)新實行優(yōu)先審評審批的意見》，補充了孤兒藥可獲優(yōu)先審評審批的條件，同時說明減免臨床試驗的程序。

事實上，在已公開的26批獲得優(yōu)先審評的428個藥品批號中，已經(jīng)有35個孤兒藥批號被納入優(yōu)先審評程序。在35個孤兒藥批號中，有15個用于治療血友病。

“這是好消息！”血友病患者組織天津市友愛罕見病關愛服務中心主任王立新表示，供應充足，意味著患者的選擇范圍變大，希望這些品種能盡快上市。

其他罕見病患者群體也在期待，他們的需求既多樣又復雜。

首先是數(shù)量。北京藥伙伴罕見病數(shù)據(jù)研究院統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：截至2017年10月，美國上市的孤兒藥有477個品規(guī)，中國已引進82個；日本上市293個品規(guī)中，已引入中國67個；澳大利亞上市的287個品規(guī)中，50個已在中國上市；歐盟上市的76個品規(guī)中，中國上市10個。該研究院建議，保障患者用藥可及性，孤兒藥研發(fā)可充分利用國際資源，引進和仿制比研發(fā)新藥更為現(xiàn)實。

其次是速度。“如果按照常見病藥物的研發(fā)注冊申請路徑，對罕見病來說顯然太慢太難。應該在注冊審評、臨床試驗入組人數(shù)、患者招募等環(huán)節(jié)充分考慮罕見病這類臨床急需藥物的特殊性。”黃如方說。

“對于在美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）申請注冊的孤兒藥，由于針對的罕見病患者人數(shù)少，因此臨床研究所要求的受試者數(shù)量也隨之減少，很多藥物臨床試驗受試者不足100人，有的甚至只有幾個人。不少藥物Ⅱ期臨床試驗后就可以上市。因此，孤兒藥從開始臨床研究到上市通常只要3年多的時間，而一般藥物需要6年左右。”鄭維義表示，一般來說，藥物研發(fā)費用的70%~80%是用于臨床研究，受試者減少也意味著藥物研發(fā)費用的減少。

“很多患者不愿意當臨床試驗受試者。我認為罕見病患者必須站出來，要為自己和同伴擔當。”黃如方說，患者群體應該正確認識臨床試驗：既不能聽說某藥物可能帶來前所未有的收益時就不顧一切想嘗試，而忽略知情同意提示的風險，也要了解自己擁有隨時退出臨床試驗的權利；更不能在出現(xiàn)問題時希望全部由別人來承擔，這樣的觀念對整個罕見病患者群體有百害而無一利。

此外，一些專門研究過國外藥物審評審批政策的患者組織還期待，國家能否撥款或提供政策優(yōu)惠，對從事孤兒藥開發(fā)的上市許可持有人給予支持。比如資助研發(fā)，減免注冊費用，以研發(fā)費用抵稅或降低稅率等。“這些實實在在的支持能夠直接使患者獲益。”一位患者組織發(fā)起人說。

構建新聯(lián)盟

據(jù)了解，在目前全球已知的7000種罕見病中，6500種尚無治療方案。在令人絕望而又充滿可能的境遇面前，患者及其家人正在成為推動尋找治愈方法的新生力量。

秦可佳當屬其中最具代表性的人物。她的女兒在兩歲時被診斷患有黏多糖溶酶體貯積癥Ⅲa型罕見病。在大量閱讀國外文獻、只身參加國際會議之后，她發(fā)現(xiàn)基因療法可能帶給孩子希望，于是在幾位科學家的幫助下，以她女兒名字命名的“北京瑞希罕見病基因治療技術研究所”得以成立。

如今，該研究所的相關工作已經(jīng)取得一定進展，包括完成藥物分子設計、篩選和組建，從美國引進了SGSH基因突變的模型小鼠并擴繁。該所所長吳小兵在接受媒體采訪時介紹，新療法的有效性和安全性評價還在推進中，預計將在一兩年之內推向臨床試驗。

聽秦可佳談基因治療、談病毒載體、談pre-IND（新藥臨床試驗申請），她的表述專業(yè)得像內行，讓人絲毫意識不到她是2014年才開始研究疾病和藥物的航天人。談到近年來鼓勵孤兒藥開發(fā)的政策變化時，她如數(shù)家珍。“改革的力度非常大，罕見病藥物研發(fā)環(huán)境在改善，期待后續(xù)能有更多實質性鼓勵政策出臺。”秦可佳表示。

來自患者的力量也有助于提升孤兒藥研發(fā)效率。

1月29日，國家食品藥品監(jiān)管總局藥品審評中心公開了《首批專利權到期、終止、無效且尚無仿制申請的藥品清單》，用于治療戈謝病的依魯司他、治療亨廷頓氏舞蹈癥的四苯喹嗪、治療肌無力綜合征的磷酸阿米吡啶等5個孤兒藥名列其中。

“不會有比罕見病群體自身更了解疾病治療進展的人了。”黃如方說，2016年9月，用于部分Duchenne型肌營養(yǎng)不良患者的外顯子51跳躍治療藥物Eteplirsen獲得美國FDA批準上市。該藥物不僅適用范圍小，而且療效也不夠好。但是患者組織向美國FDA提出請求，希望藥物能夠上市，因為這是他們能夠為自己尋找到的唯一慰藉。

“請讓患者組織成為推動藥品上市聯(lián)盟的一部分。”黃如方呼吁。（記者 馬茗舒）