不過,這還不是最讓丁列明心驚肉跳的時刻。

“我們Ⅰ期臨床選用的是健康的志愿者,主要研究藥物的安全性。II期臨床,我們開始在病人身上試驗,研究藥物的療效。第一批病人最讓我們心驚肉跳。當(dāng)時5個病人有2人用藥不到10天就死亡了。研究醫(yī)生高度警覺,擔(dān)心病人死亡是否與藥物不良反應(yīng)所致,臨床試驗陷入停滯。要解決這個問題,必須要搞清病人的真正死因,最好的辦法就是尸解。但病人家屬一般都不同意做尸解。值得慶幸的是,通過解釋溝通,第二例死亡病例的家屬同意尸檢,結(jié)果顯示病人是因為彌漫性腫瘤擴散導(dǎo)致的死亡,并非藥物引起的。“大家終于松了口氣,同時研究醫(yī)生也積累了選擇臨床研究病人的經(jīng)驗。”回想當(dāng)時的一切,丁列明仍心有余悸。

“研究就是不斷試錯的過程。”但是,因為高額的投入,每一次錯誤都讓丁列明有切膚之痛。

產(chǎn)業(yè)化是創(chuàng)新藥的又一個必過之坎。“藥品的生產(chǎn)規(guī)模從實驗室的小規(guī)模到量產(chǎn)幾十公斤,涉及到的設(shè)備和各種參數(shù)完全不一樣。2009年,我們第一次幾十公斤的試產(chǎn)就失敗了。實驗室做出來的藥品正常是白色,但生產(chǎn)出來的卻是一團黑的物質(zhì)。我們完全不知道那是什么東西。也不知道是哪個環(huán)節(jié)出了問題。”丁列明說,“中試放大一次的成本就是幾百萬元人民幣。而當(dāng)時又正是資金最困難的時候。還好,通過反復(fù)檢查、驗證,第二次成功了。”

從研發(fā)到臨床再到產(chǎn)業(yè)化,一路走來,丁列明跌跌撞撞。但是,他從未想過放棄。“也有朋友勸我們,中國的創(chuàng)新藥條件還不成熟,仿制藥錢來得快,干嗎不做仿制藥。我總說,中國不缺仿制藥。在創(chuàng)新藥這條路上,我們已經(jīng)有了基礎(chǔ),我們應(yīng)該發(fā)揮我們的作用,做更有意義的事。”

創(chuàng)新:無論何時都需要堅持

自古以來創(chuàng)業(yè)之路充滿著艱辛,但披荊斬棘之后摘取的果實最是甜美。

說起一路走來最興奮的時刻,丁列明沒有絲毫猶豫。“為了讓研究結(jié)果更有權(quán)威性,我們選擇了國內(nèi)最好的,專家最好的研究單位做臨床研究。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的孫燕院士是行業(yè)泰斗。Ⅰ、Ⅱ期臨床研究,他是顧問。Ⅲ期臨床研究時,我們有幸請他做領(lǐng)銜研究者。我們的Ⅲ期臨床是直接和同類進口藥做頭對頭的‘雙盲’對照研究,也就是說,在研究過程中,病人、醫(yī)生以及我們自己都不知道哪個病人用了哪種藥。所以,最后‘揭盲’的那一瞬間很令人期盼。”丁列明說,“研究結(jié)果顯示,療效與安全性方面,埃克替尼均優(yōu)于對照藥。長期以來,該領(lǐng)域都被進口藥壟斷。那一刻,在場的所有人都特別興奮。”

一年后,凱美納獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥證書,成為中國首個具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌創(chuàng)新藥。國家“十一五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項技術(shù)總師桑國衛(wèi)院士稱贊凱美納的研制成功,代表中國醫(yī)藥行業(yè)從仿制到自主創(chuàng)新的歷史性轉(zhuǎn)折。時任衛(wèi)生部部長的陳竺更是將其譽為民生領(lǐng)域的“兩彈一星”。

“做創(chuàng)新藥,貴在堅持。在困難的時候要堅持,在成功的時候更要持之以恒。”丁列明此言來自他的親身經(jīng)歷,“2011年,就在我們馬上就要拿到新藥證書的時候,一家跨國制藥公司派代表來到公司,出資2.5億美元希望收購我們的研發(fā)成果,我們很果斷地拒絕了。”誘惑面前的定力尤為難得。

“做國人用得起的抗癌藥。”這是丁列明與合作伙伴的初衷。凱美納上市時,貝達藥業(yè)最終把凱美納的價格定在了同類競爭產(chǎn)品的60%至70%。同時,他們與中國藥促會合作,推出后續(xù)免費用藥項目,即連續(xù)使用6個月且治療有效的患者,可申請后續(xù)免費用藥。截至2017年7月,貝達藥業(yè)已累計向4萬多名患者贈藥近240萬盒,市場價值60多億元。

“當(dāng)年開展贈藥項目,就是為了減輕患者的長期治療的經(jīng)濟負擔(dān),讓更多的患者用得起、用得上我們自主研發(fā)的創(chuàng)新成果。我們算過,迄今為止,我們贈藥約60億元,賣藥40多億元,贈藥的價值已經(jīng)遠遠超過銷售額。用藥時間最長的一名患者是2007年臨床試驗時開始用藥的,直到現(xiàn)在還在用藥。這一方面說明埃克替尼的療效好,另一方面意味著企業(yè)的負擔(dān)很重。”丁列明說,好消息是今年,凱美瑞終于進入國家醫(yī)保目錄,“這樣就能實現(xiàn)病人、企業(yè)和國家的共贏”。

在中國做創(chuàng)新藥,困難不少,但是丁列明初心不改。繼凱美納之后,貝達藥業(yè)目前共有在研新藥項目20余項,其中7項已經(jīng)進入臨床研究階段,3項已經(jīng)進入Ⅲ期臨床階段。

在創(chuàng)新的道路上,丁列明不忘初心,砥礪前行。