南京醫(yī)科大學(xué)教授陳琪帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞表面的一種名為A類清道夫受體（SR-A1）的蛋白質(zhì)受體，在非酒精性脂肪肝等代謝性炎癥的發(fā)生發(fā)展中起重要調(diào)控作用。

肥胖也會(huì)傷肝？這一點(diǎn)出乎許多人的意料，而在專家眼里這已是不爭(zhēng)的事實(shí)。近日，南京醫(yī)科大學(xué)江蘇省心血管病分子藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、江蘇省心血管病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心主任陳琪帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞表面的一種名為A類清道夫受體（SR-A1）的蛋白質(zhì)受體，在非酒精性脂肪肝（下文簡(jiǎn)稱NAFLD）等代謝性炎癥的發(fā)生發(fā)展中起重要調(diào)控作用。

目前，全球NAFLD發(fā)病率近年來(lái)顯著上升。在我國(guó)患病率大約在15%—17%之間，已經(jīng)大大超過(guò)了2型糖尿病9.7%的發(fā)病率。隨著年齡的增長(zhǎng)，脂肪肝的患病率逐年增加，在肥胖人群中脂肪肝發(fā)病率高達(dá)40%左右，且主要為NAFLD，約占脂肪肝的90%左右。

為此，我國(guó)專家順藤摸瓜尋找代謝性疾病發(fā)病機(jī)制。

我國(guó)脂代謝紊亂患者近3億

近30年來(lái)，肥胖呈全球化的流行趨勢(shì)。全球約有14.6億成人超重，其中2.05億男性和2.97億女性肥胖，目前肥胖癥與吸煙、飲酒并列成為影響人類健康的三大危險(xiǎn)因素。

“動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝及肥胖被稱為代謝性疾病，它們是‘一根藤上的4個(gè)瓜’。”陳琪告訴記者，據(jù)最新的流行病學(xué)調(diào)查估計(jì)，中國(guó)人群中各種脂代謝紊亂患者已經(jīng)接近3億。

在醫(yī)學(xué)角度看，NAFLD是因?yàn)橹x紊亂等多種因素引起了肝細(xì)胞內(nèi)中性脂肪（主要是甘油三酯和脂肪酸）過(guò)度堆積。脂代謝紊亂引起的多種重要組織損傷，特別是心腦血管和肝臟損害，對(duì)健康造成極大威脅，因此其機(jī)制和防治策略研究一直是國(guó)際上醫(yī)學(xué)研究的前沿領(lǐng)域。

專家告訴記者，盡管飲食控制和改變生活方式對(duì)高脂血癥及脂肪肝有明顯的改善作用，但在現(xiàn)實(shí)生活中很難實(shí)施，患者往往由于各種因素不能完全按醫(yī)囑執(zhí)行。到目前為止，人類尚沒(méi)有研發(fā)一種有效的藥物可以徹底根治和阻止肝臟脂代謝紊亂。

肥胖可導(dǎo)致代謝性炎癥

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，非酒精性脂肪肝等代謝性疾病的發(fā)生主要由體內(nèi)過(guò)量聚集的脂質(zhì)等代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)形成。

但是，隨著科學(xué)研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明：代謝和炎癥有著緊密的聯(lián)系，由于肥胖和脂代謝紊亂會(huì)直接導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)。由此，國(guó)際上近年來(lái)提出“代謝性炎癥”的概念。

代謝性炎癥與日常認(rèn)知的紅腫、熱痛、細(xì)菌感染等急性炎癥是一回事嗎？我們?cè)撊绾卫斫獯x性炎癥？代謝性炎癥與NAFLD究竟是什么關(guān)系？

“代謝性炎癥并非人們常說(shuō)的急性炎癥，它是由營(yíng)養(yǎng)物和代謝過(guò)剩所觸發(fā)的。”陳琪告訴記者。

“由于現(xiàn)代生活習(xí)慣和環(huán)境的變化，人體代謝紊亂并產(chǎn)生部分有害代謝產(chǎn)物，會(huì)使體內(nèi)巨噬細(xì)胞發(fā)生改變并誘發(fā)慢性低度炎癥，稱為代謝性炎癥。有了這根‘藤’，就會(huì)損傷人體組織和器官并導(dǎo)致‘瓜’的出現(xiàn)，也就是代謝性疾病的發(fā)生。”

各類營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入體內(nèi)后，通過(guò)不同的營(yíng)養(yǎng)感受器而對(duì)體內(nèi)的代謝和炎癥過(guò)程產(chǎn)生影響。其中，高脂血癥（特別是高脂肪酸血癥）在代謝性炎癥的發(fā)生中起非常重要的作用。

巨噬細(xì)胞扮演重要角色

在這個(gè)“瓜熟蒂落”的過(guò)程中，免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞扮演著重要的角色。已有研究表明，巨噬細(xì)胞是代謝性炎癥反應(yīng)中具有“承上啟下”功能的信號(hào)中樞，其可以通過(guò)自身數(shù)量和極性分化的改變從而調(diào)控炎癥反應(yīng)。

大量的人類和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都已證實(shí)，肥胖情況下脂肪組織中有大量巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，肥胖時(shí)脂肪組織中約有超過(guò)40％的細(xì)胞為巨噬細(xì)胞，這些巨噬細(xì)胞對(duì)于脂肪組織中炎癥基因的表達(dá)也起著重要的調(diào)控作用。

陳琪帶領(lǐng)的南京醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞膜表面上存在著一種名為SR-A1的蛋白質(zhì)受體，其對(duì)于巨噬細(xì)胞功能調(diào)控具有重要作用。經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，當(dāng)它表達(dá)缺失時(shí)，可導(dǎo)致炎癥水平明顯加重，從而加速代謝性疾病的進(jìn)展，甚至加速腫瘤和血管病變的發(fā)展；相反，在SR-A1激活的情況下，代謝性炎癥水平明顯降低，進(jìn)而降低血糖、血脂水平，緩解代謝性疾病進(jìn)程，起到一定的治療效果。

專家稱，這項(xiàng)研究從全新角度闡述了此類疾病的發(fā)病機(jī)理，并為提供了治療的新思路。目前，部分成果已發(fā)表于《Diabetes》、《Am J Physiol》等刊物。

如何調(diào)控人體免疫系統(tǒng)

知道了NAFLD等代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制，那么我們又該如何調(diào)控人體免疫系統(tǒng)的這種反應(yīng)，使它們維持在一個(gè)正常的水平？

為了回答這一系列問(wèn)題，科技部設(shè)立了973計(jì)劃項(xiàng)目“脂代謝紊亂導(dǎo)致脂肪肝發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制”。項(xiàng)目通過(guò)大規(guī)模的人群隊(duì)列，利用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)等現(xiàn)代生物學(xué)的方法，篩查、鑒定和評(píng)價(jià)新的NAFLD的生物標(biāo)志物以及高脂血癥相關(guān)代謝性疾病的遺傳和血清學(xué)指標(biāo)，建立適合我國(guó)居民的NAFLD無(wú)創(chuàng)性評(píng)分診斷體系，有助于發(fā)現(xiàn)NAFLD或高脂血癥新的致病因子或保護(hù)因子，或提出新的病因假說(shuō)。

據(jù)專家介紹，課題組已經(jīng)在廣東建立了一萬(wàn)名30—65歲的普通人群隊(duì)列（含高脂血癥患者約4700人，NAFLD約2500人）；在上海建立了1.5萬(wàn)例、長(zhǎng)達(dá)15年的隨訪隊(duì)列；建立了29365例北京人群血樣本庫(kù)以及通過(guò)中國(guó)脂肪肝診療協(xié)作網(wǎng)建立的包括2000余例患者的肝組織活檢標(biāo)本庫(kù)。同時(shí)，也建立了“脂代謝模式動(dòng)物資源庫(kù)”，利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行相關(guān)技術(shù)研究。

陳琪帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)通過(guò)篩選，將美地福新以及鹽藻多糖等SR-A1配體通過(guò)特定方式應(yīng)用于研究中發(fā)現(xiàn)，兩類物質(zhì)均能夠通過(guò)與SR-A1的相互作用，從而調(diào)控巨噬細(xì)胞功能，進(jìn)一步發(fā)揮抑制慢性低烈度炎癥，保護(hù)機(jī)體代謝性疾病的作用。此發(fā)現(xiàn)為尋找干預(yù)代謝性炎癥，針對(duì)炎癥性疾病的免疫治療提供了新的靶點(diǎn)。接下來(lái)，科學(xué)家將進(jìn)一步研究脂代謝紊亂與代謝性炎癥的內(nèi)在聯(lián)系，以及二者如何協(xié)同誘導(dǎo)和加重脂肪肝的分子機(jī)制。（記者 張 曄）