經(jīng)過十年漫長的等待，7月18日，葛蘭素史克公司宣布，人乳頭狀瘤病毒（簡稱“HPV”）疫苗(16型和18型)獲得國家食藥監(jiān)總局的上市許可，成為國內(nèi)首個獲批的宮頸癌疫苗。一時間，由宮頸癌疫苗上市引發(fā)的各種問題持續(xù)發(fā)酵：我國審批的疫苗是否為國外已經(jīng)淘汰的品種？覆蓋病毒類型更多的四價(jià)和九價(jià)宮頸癌疫苗何時才能引入國內(nèi)……圍繞這些疑問，京華時報(bào)采訪多位專家進(jìn)行解讀。專家分析，二價(jià)HPV疫苗的獲批上市將為四價(jià)及九價(jià)宮頸癌疫苗的審批提供更多經(jīng)驗(yàn)參考，從而加速新藥審批流程，預(yù)計(jì)3年至5年內(nèi)九價(jià)宮頸癌疫苗即可在國內(nèi)上市。

等待中的遺憾

“悲喜交加?！?月18日，聽到宮頸癌疫苗將在中國內(nèi)地上市的消息，31歲的麻莉（化名）在微信朋友圈里寫下了這句話。7年前，麻莉剛參加工作，認(rèn)識了一位從新加坡留學(xué)回來的朋友。聊天中得知，新加坡的適齡女孩都會統(tǒng)一接種宮頸癌疫苗。這個疫苗不僅可以預(yù)防宮頸癌，對腸道、口腔、咽喉等黏膜類器官也有保護(hù)作用。

聽說適宜接種宮頸癌疫苗的年齡在9-26歲之間，當(dāng)時24歲的麻莉便到北京的醫(yī)院打聽接種的事。醫(yī)生告訴她，根據(jù)政策，目前中國內(nèi)地還不允許引進(jìn)宮頸癌疫苗?！耙悄阏娴挠羞@方面需求的話，去香港打吧?！贬t(yī)生給麻莉建議。后來，由于工作忙碌，麻莉幾次想出國打疫苗的計(jì)劃都被擱置，就這樣直到過完26歲生日，麻莉突然發(fā)現(xiàn)，自己已錯過了接種宮頸癌疫苗的最佳年齡?！艾F(xiàn)在，千呼萬喚的宮頸癌疫苗終于在內(nèi)地上市，注射疫苗不用再去香港或國外?！甭槔虿粺o惋惜地說，如果能早點(diǎn)接種上這個疫苗，對自己的健康或許就多了一份保障。

麻莉的遺憾并不是孤例。近年來，包括梅艷芳、李媛媛等多位女星因?qū)m頸癌離世等消息，使公眾對這一疾病的關(guān)注度明顯提高。據(jù)最新2015中國癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，在女性特有的腫瘤中，乳腺癌位居第一，宮頸癌第二，是最常見的婦科惡性腫瘤，且發(fā)病年齡日益年輕化。2015年國內(nèi)宮頸癌新發(fā)病例估計(jì)9.89萬例，死亡人數(shù)有3.05萬例，城市高于農(nóng)村，考慮到缺乏篩查和治療的人群，實(shí)際新發(fā)患者數(shù)應(yīng)高于統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

十年漫漫上市路

2006年，全球首支HPV疫苗在國外上市。自HPV疫苗問世以來，全球超過120個國家準(zhǔn)許HPV疫苗接種注射，超過33個推行了國家疫苗接種計(jì)劃。然而，HPV疫苗登陸中國內(nèi)地卻整整用了10年。

為何在海外早已上市的宮頸癌疫苗，相隔十年才登陸內(nèi)地？

據(jù)《健康時報(bào)》報(bào)道，這與HPV疫苗臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。WHO（世界衛(wèi)生組織）采用“持續(xù)感染”作為HPV疫苗的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)，而中國藥品審評中心采用與歐美和WHO不同的療效終點(diǎn)指標(biāo)，即需要發(fā)生癌癥或者出現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)2級以上瘤變。出現(xiàn)癌變是最佳終點(diǎn)，但從感染上HPV病毒至出現(xiàn)癌變時間很長，因此臨床試驗(yàn)需要更長的時間來收集到足夠的數(shù)據(jù)。

其次，我國的新藥審評審批制度與歐美有一定的差異，我國藥品注冊管理法規(guī)定，進(jìn)口藥企在中國申請新藥注冊，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行符合技術(shù)要求的中國本土人群的臨床試驗(yàn)。

對于臨床試驗(yàn)的時間，一位業(yè)內(nèi)人士表示：“國外疫苗進(jìn)中國市場，需要先做三期臨床，然后要看保護(hù)效果。順利的話，HPV疫苗需要3到6年才能得出效果?！?/p>

國家食品藥品監(jiān)督管理總局表示，申報(bào)生產(chǎn)的過程中同樣要經(jīng)過食品藥品監(jiān)督管理總局藥審中心不同領(lǐng)域?qū)＜业膶徳u，評審合格后，食品藥品監(jiān)督管理總局給企業(yè)核發(fā)生產(chǎn)批件、新藥證書、GMP證書。這個過程一般需要2-5年。

衛(wèi)生發(fā)展研究中心藥物政策研究室主任傅鴻鵬告訴記者，審批流程慢跟人員過少、研發(fā)能力不健全也有關(guān)系?！耙皇侵袊鴮徟芰Σ粔颍幈O(jiān)局審評中心人數(shù)少。另外，有些藥藥理結(jié)構(gòu)不一樣，不同的藥物需要的專業(yè)知識也不同。”

審批嚴(yán)格保證安全

在一些醫(yī)學(xué)專家看來，我國新藥審批制度的嚴(yán)苛是符合國情的一種做法。

北大醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)系教授王月丹稱，HPV疫苗是乳頭狀瘤容易引起尖銳濕疣疾病，尖銳濕疣跟乙肝等傳染病相比，危害性并不是那么的顯著，而且評價(jià)起來比較難，宮頸癌疫苗到底值不值得批，等的時間越久越完美，這樣的話耽誤時間更多。

此外，HPV疫苗是以預(yù)防宮頸癌為目標(biāo)，但疫苗本身是預(yù)防病毒感染的，這個病毒感染和宮頸癌發(fā)生之間是有聯(lián)系的，但是從HPV感染到宮頸癌發(fā)生，中間要經(jīng)過二十到三十年的時間。他表示：“這個疫苗現(xiàn)在上市是10年的時間，從流行病學(xué)來說是不是能降低宮頸癌的發(fā)生率，這個需要一定的時間來看，所以評審專家在這個問題上是比較謹(jǐn)慎的，對于疫苗的效果確實(shí)從流行病學(xué)上有受益才把疫苗引進(jìn)來?！?/p>

據(jù)王月丹介紹，還有一個不被注意的原因是，香港是一個城市，資源有限，因此利用別的國家的資源，比如美國的專利，美國批準(zhǔn)了到香港就可以認(rèn)可。香港是認(rèn)可制，而我國內(nèi)地，如果采取認(rèn)可制，對國家主權(quán)、對未來藥品的發(fā)展來說都是非常大的傷害，因此不能按照香港政策來執(zhí)行。“疫苗在其他國家出現(xiàn)問題也會有暫停的制度，但我國內(nèi)地一旦別的地方有問題再通知停止使用的話就來不及了。”

“審批流程是非常重要的，這樣更安全更有保證，審批的謹(jǐn)慎并不是故意拖延?！蓖踉碌ふf。

被質(zhì)疑的二價(jià)HPV疫苗

“我們掙扎了十年的宮頸癌，解藥就壓在食藥監(jiān)總局的舊紙堆里。但當(dāng)他們終于批準(zhǔn)這種疫苗上市，它卻已經(jīng)是被淘汰的剩菜。要跟上世界醫(yī)療的節(jié)奏，我們還需要多少個十年？”宮頸癌疫苗獲批上市的消息一出，隨即成為關(guān)注的熱點(diǎn)。其中，某知名網(wǎng)站發(fā)布專題《這個花了10年批準(zhǔn)的防癌疫苗，卻是被淘汰的版本》，指責(zé)本次獲批的疫苗是“被淘汰的剩菜”，然而，事實(shí)果真如此嗎？

據(jù)了解，HPV疫苗由于能夠遏制七成宮頸癌，因此被稱為“宮頸癌疫苗”。目前國際上已上市的HPV疫苗有三種，分別是葛蘭素史克公司的二價(jià)（16、18型）HPV疫苗、默沙東的四價(jià)（6、11、16、18型）HPV疫苗，以及默沙東研發(fā)的新型九價(jià)（6、11、16、18、31、33、45、52和58型）HPV疫苗?！皟r(jià)”代表的是HPV病毒的亞型，16和18價(jià)是高危型HPV病毒，6和11價(jià)是低危型病毒。國家食藥監(jiān)總局此次批準(zhǔn)的這款HPV疫苗是一款二價(jià)疫苗，它能夠預(yù)防的只有HPV16和18型的病毒。

“HPV病毒有100多種，目前沒有一個疫苗是可以全覆蓋的。”王月丹介紹，二價(jià)疫苗國外之所以用得少是因?yàn)檫@兩個血清型（16型和18型）用的時間長，得到了一些控制，不能說淘汰了?！斑@兩個血清型占HPV感染的50%以上，剩下的血清型不斷地研發(fā)，在我國因?yàn)闆]有用過，所以仍然是流行的主要的病毒株，國家還是可以用的?！?/p>

王月丹稱：“疫苗總歸要追求HPV血清型的全覆蓋，所以我國和國外都面臨著淘汰和更新的過程，二價(jià)疫苗雖然國外用得越來越少，但在我國基本能滿足需要?！?/p>

華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室腫瘤病毒與生物標(biāo)記研究室負(fù)責(zé)人也表示，二價(jià)宮頸癌疫苗對國內(nèi)人群的預(yù)防率高，達(dá)到84.5%，高于全球平均值。因此不能說二價(jià)疫苗就是已經(jīng)淘汰，臨床試驗(yàn)證明二價(jià)疫苗是安全有效的。

九價(jià)疫苗審批有望提速

據(jù)了解，在我國目前已有11家藥企遞交了HPV疫苗的臨床申請，目前國家食藥監(jiān)總局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的共有7家（含國內(nèi)5家和已申報(bào)上市的進(jìn)口兩家），其中葛蘭素史克（GSK）的希瑞適是首家獲批上市的HPV疫苗。關(guān)于大家關(guān)心的四價(jià)和九價(jià)疫苗，均已在申報(bào)中，其中默沙東的四價(jià)疫苗2009年已經(jīng)申報(bào)上市，目前雖然還在審評中，但離獲批上市應(yīng)該不會太遙遠(yuǎn)。

王月丹介紹，九價(jià)疫苗覆蓋9個血清型，相當(dāng)于9個疫苗合在一起。“從二到九肯定是生產(chǎn)成本要增加，另外是免疫時不同的血清型有干擾現(xiàn)象，研發(fā)技術(shù)的難度大，生產(chǎn)的工藝也會復(fù)雜一些，所需要的時間更多些?！?/p>

此外，由于九價(jià)疫苗在國外上市晚，因此所使用的經(jīng)驗(yàn)相對少一些，所以從安全角度和有效性來說，也需要一些時間?！暗侨绻r(jià)疫苗在國內(nèi)上市以后，反應(yīng)不錯的話，九價(jià)疫苗應(yīng)該會在3到5年以內(nèi)在我國內(nèi)地上市，保守地說5年之內(nèi)，如果樂觀地說，3年內(nèi)應(yīng)該會上市。”王月丹說。

這一說法也得到了新藥創(chuàng)制研究專家、方恩醫(yī)藥發(fā)展有限公司董事長張丹的認(rèn)可。他表示，九價(jià)疫苗的審批流程應(yīng)該會加快，這基于幾個原因。第一，我國藥審團(tuán)隊(duì)通過對二價(jià)宮頸癌疫苗的審批，已經(jīng)對宮頸癌疫苗的審批有了經(jīng)驗(yàn)。第二，新藥的審批力量在加強(qiáng)，主要體現(xiàn)為：總的評審人數(shù)增加，國家食藥監(jiān)總局特別是藥審中心，從去年到今年新增了超百人。同時，從大專院校、科研院所、醫(yī)療機(jī)構(gòu)借調(diào)了一些審評方面的專家，特別是藥審中心也在向全球招聘一些藥物審評方面的專家?！皬倪@個角度來講，應(yīng)該說未來的審評包括九價(jià)宮頸癌疫苗以及其他創(chuàng)新性的藥物審評都會加快。”

張丹介紹，國家在藥品審批體制上也有改進(jìn)。比如鼓勵創(chuàng)新，特別是有臨床實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的創(chuàng)新，對滿足國家一些未滿足的臨床需求的藥品或者疫苗，國家都有綠色通道或者加速審批的通道，為加快審批的速度提供了實(shí)施路徑。

據(jù)了解，此前我國在審批二價(jià)宮頸癌疫苗時采用的是“療效終點(diǎn)”指標(biāo)，而國外采用的是“持續(xù)感染”指標(biāo)，那么，九價(jià)疫苗會采用什么標(biāo)準(zhǔn)？張丹表示，“這兩種指標(biāo)都是可以接受的，并不是說有一個金標(biāo)準(zhǔn)。二價(jià)疫苗采用療效終點(diǎn)指標(biāo)，九價(jià)疫苗是不是可以改變標(biāo)準(zhǔn)，這是可以跟國家藥品審批中心交流的課題，不會成為批準(zhǔn)的一個主要障礙?！?/p>

“但可以肯定的是，九價(jià)疫苗的上市時間肯定比二價(jià)疫苗的上市時間加快，至少減少一半，甚至更快?！睆埖け硎尽?/p>