北京時(shí)間10月7日下午，當(dāng)2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)名單在瑞典斯德哥爾摩一經(jīng)公布，遠(yuǎn)在北京亦莊的琺博進(jìn)（中國(guó)）醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“琺博進(jìn)”），瞬間掀起了一種別樣的歡騰。

這歡騰，源于琺博進(jìn)與本屆諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)三位得主之一—威廉·凱林（WilliamG.Kaelin）教授的緣分，也源于琺博進(jìn)和阿斯利康已經(jīng)提前讓中國(guó)患者受益于“諾獎(jiǎng)”發(fā)明。

原來(lái)，威廉·凱林不僅擔(dān)任了琺博進(jìn)科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)成員，他有關(guān)“細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣供應(yīng)”的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，還被琺博進(jìn)和阿斯利康在中國(guó)本土實(shí)現(xiàn)了成果轉(zhuǎn)化，成功研制出全球新藥羅沙司他。

而“發(fā)現(xiàn)細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣供應(yīng)”，正是威廉·凱林和另外兩位科學(xué)家彼得·拉特克利夫、格雷格·塞門(mén)扎問(wèn)鼎本屆諾獎(jiǎng)的原因。羅沙司他，則是威廉·凱林教授本次獲得諾獎(jiǎng)研發(fā)成果的唯一上市新藥。

氧氣是生命的基礎(chǔ)

“發(fā)現(xiàn)細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣供應(yīng)”為什么能夠摘得諾獎(jiǎng)？評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)給出的答案是，動(dòng)物需要氧氣才能將食物轉(zhuǎn)化成有用的能量，人們了解氧氣的基礎(chǔ)性重要作用已有數(shù)個(gè)世紀(jì)，但細(xì)胞如何適應(yīng)氧氣水平變化長(zhǎng)期不為人知。今年的三名獲獎(jiǎng)科學(xué)家則解答了這一問(wèn)題，他們發(fā)現(xiàn)了“細(xì)胞如何感知和適應(yīng)不斷變化的氧氣供應(yīng)機(jī)制”，以及“調(diào)節(jié)氧氣含量下降時(shí)細(xì)胞如何適應(yīng)的分子開(kāi)關(guān)”。

這個(gè)“開(kāi)關(guān)”，就是一種被稱(chēng)為低氧誘導(dǎo)因子（HIF）的蛋白質(zhì)。

HIF于1992年被塞門(mén)扎發(fā)現(xiàn)。此后，拉特克利夫和凱林發(fā)現(xiàn)了HIF的降解機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，在正常的氧氣條件下HIF會(huì)迅速分解，但當(dāng)氧氣含量下降時(shí)，HIF的含量會(huì)增加。更為重要的是，HIF還可以控制促紅細(xì)胞生成素（EPO)的表達(dá)水平，即當(dāng)人體處于缺氧狀態(tài)時(shí)，促紅細(xì)胞生成素就會(huì)增加，從而刺激骨髓生成新的紅細(xì)胞，而紅細(xì)胞則會(huì)帶來(lái)氧氣。

“氧氣是生命的基礎(chǔ)。并且毫無(wú)疑問(wèn)，許多疾病都是由于氧氣的供應(yīng)不足導(dǎo)致的，比如貧血、心臟病、中風(fēng)以及實(shí)體瘤等。因此，當(dāng)我們知道這個(gè)通路的時(shí)候，就可以研發(fā)出能夠激活或切斷這個(gè)分子通路的新藥。舉個(gè)例子，在貧血疾病領(lǐng)域有一款剛剛獲批的新藥，就是讓人體以為自身沒(méi)有獲得足夠的氧氣，從而產(chǎn)生更多自身的紅細(xì)胞。我們希望，這類(lèi)藥品也可以用于治療心臟病和中風(fēng)，因?yàn)閺哪硞€(gè)角度來(lái)說(shuō)，這些疾病的病因也在于沒(méi)有足夠的氧氣供應(yīng)到對(duì)應(yīng)的組織器官里?！蓖P林教授告訴記者。

評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)也強(qiáng)調(diào)，今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)成果，為人類(lèi)開(kāi)發(fā)出“有望對(duì)抗貧血、癌癥以及許多其他疾病的新策略鋪平了道路”。而威廉·凱林教授提到的“一款剛剛獲批的新藥”，正是由琺博進(jìn)在中國(guó)本土自主研發(fā)的羅沙司他。

“全球新藥”首次在中國(guó)首發(fā)

羅沙司他用于治療慢性腎病患者的貧血癥。

記者了解到，目前我國(guó)約有1.2億慢性腎臟?。–KD）患者，其中需要透析的病人約200萬(wàn)，98%的透析病人都患有貧血癥，但僅有約21%的貧血患者治療達(dá)標(biāo)。

羅沙司他中國(guó)Ⅲ期臨床試驗(yàn)牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師陳楠教授向記者解釋?zhuān)酝枰肝龅穆阅I病病人來(lái)改善貧血癥狀，主要依靠靜脈注射促紅細(xì)胞生成素，羅沙司他則是通過(guò)激發(fā)患者體內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制，增加體內(nèi)紅細(xì)胞生成來(lái)改善貧血癥狀。相比過(guò)去的治療方式，羅沙司他是一種全新作用機(jī)制，具有服用劑量小、副作用低、口服簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。

“作為全球首創(chuàng)的原研新藥，羅沙司他在去年12月獲批并于今年7月正式上市，其也結(jié)束了中國(guó)無(wú)全新作用機(jī)制全球新藥首發(fā)的歷史。更為重要的是，因?yàn)樵谥袊?guó)首發(fā)，中國(guó)的慢性腎病患者也最早使用到這一創(chuàng)新藥產(chǎn)品。關(guān)于這一新藥的成功研發(fā)，我們格外感謝威廉·凱林教授的基礎(chǔ)研究，也正是在他的研究發(fā)現(xiàn)促使琺博進(jìn)找到最佳調(diào)控藥物，并為之后在中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)打下基礎(chǔ)?！爆m博進(jìn)（中國(guó)）執(zhí)行總裁鐘黎蘊(yùn)華向記者介紹。

其實(shí)，威廉·凱林教授和琺博進(jìn)的合作，在凱林教授2001年發(fā)表具有開(kāi)創(chuàng)性的著作之前就開(kāi)始了。

當(dāng)時(shí)，琺博進(jìn)在脯氨酰羥化酶領(lǐng)域已廣為人知。作為調(diào)節(jié)HIF的關(guān)鍵酶，脯氨酰羥化酶可羥化HIF并導(dǎo)致其降解，進(jìn)而影響HIF所參與的相關(guān)疾病的轉(zhuǎn)歸。凱林教授認(rèn)為，這類(lèi)專(zhuān)業(yè)知識(shí)和他發(fā)現(xiàn)的氧氣感應(yīng)途徑有很大關(guān)聯(lián)，于是和琺博進(jìn)接觸，雙方一拍即合。

在此之后，凱林教授便成為琺博進(jìn)公司科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)的成員，也是長(zhǎng)期合作者。作為合作者，凱林教授發(fā)現(xiàn)了整個(gè)氧氣感應(yīng)機(jī)制中的酶靶標(biāo)，這給琺博進(jìn)提供了重點(diǎn)研發(fā)的目標(biāo)。羅沙司他，作為一種低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑，是研發(fā)后成為最終藥物的選擇之一。

“事實(shí)證明了我們重點(diǎn)選擇羅沙司他的正確性?！爆m博進(jìn)負(fù)責(zé)研發(fā)的副總裁GailWalkinshaw告訴記者，雖然新藥的成功研發(fā)具有很大的偶然性，但羅沙司他的成功創(chuàng)制卻絕非偶然。

羅沙司他在中國(guó)研發(fā)和上市，猶如“造火箭”

羅沙司他的成功上市，也打破了腎性貧血領(lǐng)域近30年來(lái)未有新機(jī)制新靶點(diǎn)藥物問(wèn)世的局面。

“羅沙司他的獲批，走的是中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的優(yōu)先審評(píng)通道。也正是在中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新政策的大力支持下，羅沙司他的新適應(yīng)證得以快速獲批并領(lǐng)跑?chē)?guó)際，這也印證了中國(guó)創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)體系的進(jìn)步與成熟，同時(shí)體現(xiàn)了中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新實(shí)力的整體升級(jí)。”鐘黎蘊(yùn)華感嘆，中國(guó)不斷優(yōu)化的新藥審批制度，正是琺博進(jìn)最終選擇中國(guó)的原因。

國(guó)家藥監(jiān)局藥品注冊(cè)司相關(guān)負(fù)責(zé)人也表示，“羅沙司他膠囊在我國(guó)首發(fā)上市，意味著我國(guó)首次成為全球首批首創(chuàng)作用機(jī)制藥物的國(guó)家，這在我國(guó)新藥注冊(cè)史上具有里程碑意義———我國(guó)藥品審評(píng)審批能力已經(jīng)具備國(guó)際水平?！?/p>

“把羅沙司他在中國(guó)的研發(fā)和上市，比喻成‘造火箭’一點(diǎn)兒都不為過(guò)?！眳⑴c了羅沙司他臨床研究的復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院林善錟教授，在接受記者采訪(fǎng)時(shí)也感慨萬(wàn)千。

林善錟認(rèn)為，羅沙司他這一新靶點(diǎn)創(chuàng)新藥能領(lǐng)先全球落地中國(guó)，離不開(kāi)這一諾貝爾獎(jiǎng)理論基礎(chǔ)的發(fā)現(xiàn)，更應(yīng)該感謝琺博進(jìn)有足夠的膽識(shí)、前瞻性以及對(duì)中國(guó)市場(chǎng)的正確判斷，選擇中國(guó)、選擇北京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)，歷經(jīng)9年率先完成這一創(chuàng)新藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。同時(shí)也說(shuō)明，中國(guó)的醫(yī)生團(tuán)隊(duì)已能積極與國(guó)際接軌，完成國(guó)際上高水平、極其嚴(yán)謹(jǐn)嚴(yán)苛的臨床研究。

國(guó)際學(xué)術(shù)界印證了林善錟的觀(guān)點(diǎn)———

2019年7月，全球頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）背靠背在線(xiàn)發(fā)表了兩篇關(guān)于羅沙司他治療腎性貧血的研究著作。這是NEJM首次發(fā)表由中國(guó)大陸醫(yī)生作為第一和通訊作者的新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)，也是NEJM首次背靠背發(fā)表中國(guó)團(tuán)隊(duì)的臨床試驗(yàn)。文章的發(fā)表印證了氧感應(yīng)機(jī)理，在腎性貧血治療領(lǐng)域的臨床應(yīng)用已走在了所有疾病治療領(lǐng)域的前列。

而在鐘黎蘊(yùn)華看來(lái)，羅沙司他是一個(gè)藥，也是一個(gè)平臺(tái)。治療慢性腎病貧血只是該藥的第一個(gè)適應(yīng)證，按照琺博進(jìn)的規(guī)劃，已經(jīng)啟動(dòng)在血液科領(lǐng)域治療相對(duì)低危骨髓增生異常綜合征相關(guān)貧血的二期臨床試驗(yàn)工作，未來(lái)將進(jìn)一步拓寬羅沙司他的適應(yīng)證范圍。

在更廣的范圍內(nèi)應(yīng)用“細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣供應(yīng)”相關(guān)研究成果，其實(shí)也是本屆諾獎(jiǎng)評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)的期待。