近日，中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱中科院生化所）陳玲玲研究組的一項(xiàng)最新發(fā)現(xiàn)受到免疫系統(tǒng)疾病領(lǐng)域醫(yī)學(xué)界人士的關(guān)注。這項(xiàng)研究讓幾十年來(lái)無(wú)藥可治的系統(tǒng)性紅斑狼瘡，顯露出了被攻克的曙光。

科技日?qǐng)?bào)記者從中科院生化所了解到，該研究首次發(fā)現(xiàn)擁有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA可以抑制天然免疫因子PKR的活性。細(xì)胞受病毒感染時(shí)，環(huán)形RNA被大規(guī)模“清除”，PKR得到釋放并參與到抗病毒免疫，由此證明，病人體內(nèi)環(huán)形RNA的“低含量”與自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡密切相關(guān)。該研究為自身免疫病的臨床診斷和治療提供了新思路，相關(guān)論文發(fā)表于國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上。

參與天然免疫系統(tǒng)調(diào)控的神秘家族

環(huán)形RNA最新功能——參與天然免疫系統(tǒng)調(diào)控，是這一基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)的核心突破點(diǎn)。近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，隱身于細(xì)胞中數(shù)以萬(wàn)計(jì)的環(huán)形RNA逐漸浮出水面。但與已經(jīng)被科學(xué)家反復(fù)深度剖析論證與人類生命活動(dòng)密切相關(guān)的線形RNA相比，RNA分子家族的“新人”——環(huán)形RNA身上至今仍有許多未解之謎。

陳玲玲研究組是我國(guó)環(huán)形RNA前沿研究領(lǐng)域的翹楚。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究，他們逐漸探尋到這一神秘家族的特性。陳玲玲將環(huán)形RNA調(diào)控天然免疫反應(yīng)的過(guò)程總結(jié)為“生得曲折”“死得其所”“奉獻(xiàn)的一生”。“環(huán)形RNA緩慢生成、快速降解、特殊二級(jí)結(jié)構(gòu)使其成為一類調(diào)控細(xì)胞天然免疫穩(wěn)態(tài)的新RNA家族。”陳玲玲表示。其實(shí)早在2017年，該課題組就發(fā)現(xiàn)環(huán)形RNA與人體天然免疫系統(tǒng)有關(guān)，其在細(xì)胞參與天然免疫應(yīng)答時(shí)受限。

揭示免疫系統(tǒng)調(diào)控的“黑匣子”

人體龐大的免疫系統(tǒng)的調(diào)控過(guò)程一直是一個(gè)黑匣子。只有發(fā)現(xiàn)了人體免疫系統(tǒng)調(diào)控的過(guò)程，才能在此基礎(chǔ)上研究治療疾病的方法。中科院生化所所長(zhǎng)劉小龍點(diǎn)評(píng)該研究成果時(shí)認(rèn)為，陳玲玲研究組的這次研究成果是發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)調(diào)控非常重要的一環(huán)。

研究組在前期研究中已經(jīng)證明環(huán)形RNA生成速度緩慢。他們?cè)诮谘芯凯h(huán)形RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)過(guò)程中又發(fā)現(xiàn)，這些擁有閉環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA內(nèi)部并不簡(jiǎn)單，而是能形成16到26個(gè)堿基對(duì)莖環(huán)結(jié)構(gòu)。它們獨(dú)特的“造型”能夠被天然免疫因子PKR識(shí)別并結(jié)合，由此，PKR活性受到抑制，可以避免體內(nèi)因PKR過(guò)度激活引起的免疫反應(yīng)。

而細(xì)胞中的核糖核酸酶RNase L則可以讓PKR恢復(fù)自由身。這一類酶在細(xì)胞受病毒刺激下可以作用于環(huán)形RNA，將其“切割”降解，而緩慢的環(huán)形RNA生成速度不足以回補(bǔ)這些被降解的環(huán)形RNA，PKR得以釋放參與細(xì)胞的抗病毒免疫過(guò)程。

遏制紅斑狼瘡免疫因子過(guò)度活躍

“環(huán)形RNA就像套在天然免疫系統(tǒng)這匹‘野馬’上的‘韁繩’。”上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海風(fēng)濕病學(xué)研究所所長(zhǎng)沈南教授打了一個(gè)比方：抗感染免疫系統(tǒng)在人體內(nèi)就相當(dāng)于一匹馬，需要一根韁繩套在上面，使其在正確的軌道和方向上奔馳。“如果控制得好，就能幫助機(jī)體抵抗病原體的入侵，如果變成一匹脫了韁繩的馬，在體內(nèi)橫沖直撞，就會(huì)對(duì)機(jī)體造成損傷。”

利用這項(xiàng)最新發(fā)現(xiàn)，他與陳玲玲研究組合作，采集到紅斑狼瘡病人身上的血液樣本并進(jìn)行了部分實(shí)驗(yàn)，得出了令人欣喜的結(jié)果。他們使用技術(shù)手段讓環(huán)形RNA在病人來(lái)源的免疫細(xì)胞內(nèi)數(shù)量擴(kuò)增，隨后發(fā)現(xiàn)，病人細(xì)胞內(nèi)過(guò)度激活“運(yùn)轉(zhuǎn)”的天然免疫因子PKR及其下游免疫信號(hào)通路被顯著“控制”。“這一發(fā)現(xiàn)可能為將來(lái)阻斷紅斑狼瘡的核心發(fā)病通路提供非常重要的治療靶點(diǎn)。”沈南說(shuō)。

這些發(fā)現(xiàn)不僅首次揭示了環(huán)形RNA的降解途徑及其特殊二級(jí)結(jié)構(gòu)特征，并提示環(huán)形RNA作為之前被忽略的一類新RNA分子家族，可以通過(guò)形成雙鏈莖環(huán)結(jié)構(gòu)發(fā)揮免疫調(diào)控的新功能。它們的“緩慢生成”“快速降解”以及“形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)”的特性，使得它們?cè)谡{(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)過(guò)程中扮演重要角色。