不久前揭曉的2018年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎頒給了免疫檢查點（PD-1和CTLA-4）的發(fā)現(xiàn)。這是自2015年美國前總統(tǒng)卡特宣布PD-1免疫療法治愈了他的黑色素瘤之后，PD-1第二次被鎂光燈聚焦。

和藝人的星途很像，如果說之前大火，PD-1還是青澀的“最具潛力”，那么此次再火它已經(jīng)成為資深的“最具實力”。相關(guān)資料顯示，美國FDA截至今年初批準(zhǔn)上市的PD-1/PD-L1抗體藥物已達(dá)5種，包括知名的“O藥”“K藥”，以及羅氏的Tecentrip、輝瑞和德國默克生產(chǎn)的Bavencio以及英國和瑞士阿斯利康生產(chǎn)的Imfinzi。

據(jù)醫(yī)藥巨頭發(fā)布的財報顯示，“K藥”銷售額從2015年第一季度的0.8億美金增長為2018年第二季度16.67億美金，“O藥”則從2015年第一季度的0.7億美金增長到2018年第二季度的16.27億美金。PD-1免疫檢查點抑制劑的治療實力從銷售量可見一斑。

對付腫瘤細(xì)胞，人類似乎找對了路。“免疫檢查點抑制劑”這一治癌新戰(zhàn)術(shù)，究竟是如何運轉(zhuǎn)的？人類是不是能夠就此終結(jié)腫瘤的發(fā)生呢？

免疫檢查點抑制 撕下腫瘤細(xì)胞的“羊皮”

此次諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎的獲獎?wù)哂袃晌唬麄兎謩e是來自美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的詹姆斯·艾利森為教授，他首次發(fā)現(xiàn)阻斷CTLA-4能夠激活免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞，去攻擊癌細(xì)胞，他還首次研發(fā)出了用于免疫腫瘤療法的CTLA-4抗體；以及日本京都大學(xué)教授本庶佑，他首次發(fā)現(xiàn)PD-1是激活T淋巴細(xì)胞的誘導(dǎo)基因，其后續(xù)研究揭示了PD-1是免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。

由于PD-1抗體藥物大獲成功，與其一起獲獎的CTLA-4顯得有些默默無聞，事實上CTLA-4抗體藥物早在2011年便被美國FDA批準(zhǔn)，但截至目前獲批上市的也只有BMS（美國百時美施貴寶）的Ipilimumab一種藥物，其他臨床試驗中的藥物由于臨床表現(xiàn)不佳，還沒有獲批上市。

CTLA-4和PD-1，這兩個字母差別很大的名詞究竟有什么聯(lián)系？為什么會湊在一起獲獎？

“他們都是免疫檢查點。”上海海洋大學(xué)特聘教授、比昂生物創(chuàng)始人楊光華說，將這個名詞拆分出“免疫”“檢查點”兩個詞來看，會更好理解。“免疫”說明存在于免疫反應(yīng)系統(tǒng)中，“檢查點”可以理解為交警設(shè)立的“檢查點”，體內(nèi)細(xì)胞會被免疫系統(tǒng)巡查，對上了“暗號”就認(rèn)為是“自家人”，放行；對不上“暗號”，就識別為“壞蛋”，才會啟動機(jī)體免疫反應(yīng)，T淋巴細(xì)胞對癌細(xì)胞發(fā)起“圍攻”，消滅它們。

可以理解為，PD-1或CTLA-4是機(jī)體進(jìn)化出來防止淋巴細(xì)胞對“自我”進(jìn)行殺戮，而只消滅“非我”。也正因為如此，很多免疫學(xué)專家將免疫的本質(zhì)認(rèn)定為是“自我”和“非我”的識別。

問題來了，“檢查點”的機(jī)制被腫瘤細(xì)胞“軍團(tuán)”獲悉。“腫瘤細(xì)胞是一類非常狡猾的細(xì)胞，它們會使出渾身解數(shù)逃逸。”楊光華說，在與免疫系統(tǒng)的較量中，經(jīng)過千萬年的進(jìn)化，它們披上“偽善的羊皮”讓自己不被識別。

讓癌細(xì)胞顯得偽善的“羊皮”被稱為“配體”。例如，其中PD-1的配體是PDL-1，T細(xì)胞上的PD-1要來檢查癌細(xì)胞，癌細(xì)胞把PDL-1的小手伸出來，連連說“友軍友軍”，T細(xì)胞一驗證，就對它們睜一眼閉一眼了。

科學(xué)研究表明，PD-L1（PD-1配體）在腫瘤組織比正常組織表達(dá)明顯升高，并且在多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，包括非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌、腎癌等，而降低PD-1的表達(dá)水平可提高患者的總體生存率。也就是說，腫瘤細(xì)胞讓自己的細(xì)胞表面大量表達(dá)能讓“檢查點”掃描后不示警的蛋白，顯出“友善”的面目，麻痹了T細(xì)胞。而上市的相關(guān)抗體藥物就是通過抑制T細(xì)胞的這個“檢查點”，讓它不被“友善的羊皮”蒙蔽，進(jìn)而對腫瘤細(xì)胞實施攻擊。

抗癌之路拐了3道彎 干預(yù)越來越有效

“現(xiàn)在腫瘤的發(fā)生率越來越高，另外一方面腫瘤長期生存的機(jī)會越來越多。”中國科學(xué)院院士、細(xì)胞生物學(xué)家張學(xué)敏表示，隨著人們對腫瘤研究的深入，對癌癥的干預(yù)將越來越有效。

從放療、化療到靶向治療再到如今的免疫治療，是基于人們對腫瘤發(fā)生的機(jī)制的認(rèn)識的變化。“大多數(shù)病人生病以后會問自己、也要問醫(yī)生：為什么會得腫瘤？這也是科學(xué)研究要回答的問題。”張學(xué)敏解釋，腫瘤治療的階段大致分為3段：很早之前，人們認(rèn)識到腫瘤長得特別快，是細(xì)胞增殖周期出了問題，因此化療藥物基于阻斷腫瘤細(xì)胞周期的生長路徑；后來又認(rèn)識到腫瘤是基因突變的問題，因此發(fā)明了靶向藥，通過抑制基因表達(dá)控制腫瘤細(xì)胞，靶向藥品有很好的效果，但仍然不能解決腫瘤；后來發(fā)現(xiàn)腫瘤在免疫系統(tǒng)中能夠“逃逸”“遁走”“隱形”，免疫系統(tǒng)識別不了它們，人們就開始探究為什么識別不了呢？發(fā)現(xiàn)以PD-1為代表的免疫檢查點把T細(xì)胞識別的通路給阻斷了。然后，科學(xué)家就研發(fā)出有抑制作用的抗體對抗它，后來證明有效。

從3個不同階段可以看出，人們對腫瘤的認(rèn)識觀發(fā)生了轉(zhuǎn)變：從最初的僅著眼于腫瘤細(xì)胞本身，割裂、孤立地看待腫瘤，到探索它與人體免疫系統(tǒng)的“斗爭”關(guān)系，認(rèn)識關(guān)聯(lián)和環(huán)境的重要性，人們對腫瘤的認(rèn)識更加系統(tǒng)和深入。

“但即使是免疫治療，也只有大約20%的晚期病人有機(jī)會獲得新生，獲得長期生存的可能。”張學(xué)敏說，所以對腫瘤認(rèn)識還要深入，隨著科學(xué)研究對腫瘤的認(rèn)識的越來越深入，人們還會不斷地發(fā)現(xiàn)新的治療手段，進(jìn)而提高效率。

精準(zhǔn)治療在探索 抗癌神藥仍需療法完善

正如張學(xué)敏所說，20%是目前免疫檢查點治療單藥對一般人群治療的有效率，因此醫(yī)學(xué)學(xué)者還在開展療效改善方面的大量工作，例如聯(lián)合免疫療法。

相關(guān)資料顯示，雙免疫阻斷模式于2011年及2017年被FDA批準(zhǔn)分別用于惡性黑色素瘤以及腎細(xì)胞癌，這也預(yù)示著雙免疫阻斷已經(jīng)成為臨床上改善免疫檢查點治療療效的重要模式。

令人興奮的是CTLA-4與PD-1所控制的免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的“戰(zhàn)斗”階段并不重疊，可以“雙管齊下”：CTLA-4單抗可以阻斷T細(xì)胞抑制信號，調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化程度，促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)一步增殖，此環(huán)節(jié)主要發(fā)生于淋巴結(jié)，作用于免疫效應(yīng)的早期。PD-1抑制劑可阻斷PD-1在T細(xì)胞與抗原遞呈細(xì)胞相互作用階段的抑制信號傳導(dǎo)，促進(jìn)活化T細(xì)胞的增殖。

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院教授陳麗昆在其相關(guān)研究中表示：“在這兩個步驟的關(guān)鍵點同時進(jìn)行阻斷，有可能帶來意想不到的效果。”

“今年《新英格蘭雜志》已經(jīng)發(fā)表了多篇聯(lián)合策略的臨床研究均取得了顯著效果。”北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長沈琳表示，聯(lián)合免疫療法有望擴(kuò)大從免疫療法中獲益患者的范圍，提高療效，與單一治療方案相比更能減少副作用。

此外，并不是所有的腫瘤患者都適用于某一種免疫療法。“有文章報告了超進(jìn)展病例，患者在接受抗PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑的治療后，腫瘤發(fā)生了非同尋常的快速進(jìn)展。”沈琳表示，要甄別哪些患者能夠獲益、哪些患者可能受損，需要有效的生物標(biāo)志物。

“更好的生物標(biāo)志物可以指導(dǎo)患者選擇合適的治療并預(yù)測療效。”沈琳說，目前缺乏針對療效預(yù)測的生物標(biāo)志物、針對不良反應(yīng)的預(yù)測性標(biāo)志物、缺乏針對超進(jìn)展疾病的預(yù)測性生物標(biāo)志物。

可見，免疫檢查點抑制劑要達(dá)到“神藥”級別，還需要在實際治療中的療效預(yù)測、療法精進(jìn)等一系列科學(xué)探索，才能實現(xiàn)對腫瘤患者實施最適合的精準(zhǔn)治療。記者 張佳星