眾望所歸，10月1日，腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域一片沸騰。2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予美國免疫學(xué)家艾利森和日本免疫學(xué)家本庶佑，表彰他們發(fā)明的免疫哨卡理論為腫瘤治療帶來革命性進步。

撥開“羊皮”抓住“狼”

“負負得正”控制癌細胞

放療、化療、手術(shù)被譽為對抗腫瘤的“三板斧”，是癌癥治療的三大傳統(tǒng)方法。而第四種療法——免疫治療的出現(xiàn)，則給予癌癥患者更多希望。

每個人每天都產(chǎn)生大量的突變細胞，大部分都被免疫系統(tǒng)清除。但癌細胞擅長偽裝，它們對免疫細胞說“別殺我”，成功“逃逸”后無限繁殖，破壞人體生理機能。

免疫療法如何發(fā)揮作用？北大清華生命科學(xué)聯(lián)合中心研究員陳曉偉在諾獎頒獎直播時有個形象的比喻：癌細胞是披著羊皮的狼，免疫療法主要是幫助撥開“羊皮”，重新喚起免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞。

此次諾獎頒發(fā)給美日兩位科學(xué)家是因為：艾利森率先提出了“免疫檢查點”的概念，并最早在小鼠實驗中證明CTLA-4抗體可抑制腫瘤發(fā)展。而本庶佑于1992年發(fā)現(xiàn)T細胞抑制受體PD-1。

美國杜克大學(xué)癌癥生物學(xué)博士、癌癥科普“網(wǎng)紅”李治中（菠蘿）接受記者采訪時介紹：“CTLA-4和PD-1是兩個作用機理不太一樣的免疫檢驗點抑制劑，但兩者都負向調(diào)控免疫細胞的活性。它們被激活以后，可抑制癌細胞機能。因此被開發(fā)成‘負負得正’的藥物，減小癌細胞對免疫系統(tǒng)的抑制?！?/p>

“免疫哨卡抑制劑是近30年來腫瘤藥物的最大突破?！敝猩酱髮W(xué)附屬腫瘤醫(yī)院生物治療中心張曉實介紹，免疫哨卡抑制劑與化療藥物和靶向治療藥物的最大區(qū)別是長效性?；诿庖呱诳ɡ碚撗苌鯬D-1抗體、PD-L1抗體和CTLA-4等，可使20%的晚期實體瘤患者長期生存，部分患者甚至被“治愈”。

免疫哨卡抑制劑的優(yōu)點是廣譜和長效，但也有不足之處。張曉實指出，“有效率低，平均有效率20%；起效慢，中位起效時間12周；毒性與療效如影隨形。比如，PD-1抗體長期有效的黑色素瘤患者常常出現(xiàn)皮膚瘙癢和白癜風(fēng)，皮膚瘙癢和白癜風(fēng)變成患者‘甜蜜的煩惱’?！?/p>

CTLA-4和PD-1國內(nèi)落地

新藥研發(fā)警惕跟風(fēng)

李治中介紹，目前CTLA-4還沒有在國內(nèi)被批準。另有消息稱，國內(nèi)CTLA-4正在進行三期臨床試驗。

“之前CTLA-4上市沒有引起轟動，直到PD-1出現(xiàn)后才引起大家的廣泛關(guān)注。一個重要的原因是CTLA-4的療效不是特別好，至少作為單藥來看是這樣的，且副作用較強，很多患者受不了，這和PD-1有著本質(zhì)的區(qū)別?！崩钪沃姓f，“當然，CTLA-4對部分患者也有不錯的療效，比如說黑色素瘤患者使用該藥物，有20%的患者能長期存活，這是此前從未出現(xiàn)過的突破?！?/p>

與CTLA-4相比，PD-1藥物的國內(nèi)外研發(fā)都非?；馃帷！癙D-1是效果非常好的靶點藥物，目前來看，可能是癌癥治療領(lǐng)域最重要的一個靶點了?！崩钪沃姓f。

在今年的中國臨床腫瘤學(xué)會學(xué)術(shù)年會上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師朱軍教授接受記者采訪時同樣表示，PD-1抑制劑是近幾年一個熱門新藥，因為它獨特的作用機制，能夠在淋巴、呼吸道、消化道、肺、肝等領(lǐng)域發(fā)揮作用。朱軍同時指出，國外很多PD-1同類藥已在我國獲批，但價格比較高。所以需要我們有自主研發(fā)的新藥，能夠讓老百姓用得上、用得起。

目前，國內(nèi)PD-1研發(fā)“過火”也成為業(yè)界反思的問題之一。

“研發(fā)過火是真的，中國有幾十甚至上百個類似的藥物在開發(fā)。在美國，這是不可想象的，一般有幾個就不錯了，因為到后期再出現(xiàn)的藥物，意義不大，一來可能無法上市，二來即便上市也很難贏得市場，因為市場已經(jīng)飽和。”李治中直言，“重要的是，很多企業(yè)開發(fā)的時候就沒有原創(chuàng)性，純粹只是跟風(fēng)?！?/p>

此外，朱軍還強調(diào)，“新藥的應(yīng)用還有許多未知問題值得注意。如何控制用藥劑量、與其他制劑聯(lián)合使用以達到最好效果等，都需要臨床試驗中進一步探索。”

前途光明道路曲折

總有新方法值得期待

在清華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心細胞治療研究所所長張明徽看來，今年的醫(yī)學(xué)諾貝爾獎給了CTLA4和PD-1兩種免疫負向調(diào)節(jié)分子的發(fā)現(xiàn)者，實至名歸。但同時，華裔科學(xué)家陳列平先生最早倡導(dǎo)將PD-1抗體用于癌癥治療，才有了PD-1抗腫瘤的臨床應(yīng)用，貢獻不低于兩位獲獎?wù)摺?/p>

有資料記載，1992年P(guān)D-1被發(fā)現(xiàn)。1999年當時還在梅奧診所的陳列平在《自然醫(yī)學(xué)》發(fā)表文章報道了B7家族的第三個成員B7-H1（就是日后名聲大振的PD-L1）。評論認為，這項研究找到了一個對免疫反應(yīng)發(fā)揮負調(diào)節(jié)作用的蛋白，非常關(guān)鍵。而且從2003年到2007年，陳列平連續(xù)發(fā)表多篇重要文章進一步表明PD-1和PD-L1抗體封閉技術(shù)對腫瘤治療有非常好的效果，為日后將PD-1和PD-L1抗體應(yīng)用于腫瘤免疫治療奠定了非常重要的基礎(chǔ)，但這段時間陳列平仍舊將PD-L1稱為B7-H1。

“癌癥免疫治療前途是光明的。但不要低估了癌癥的免疫抑制效應(yīng)，敵人比我們想象的更強大，道路是曲折的?！睆埫骰諒娬{(diào)。

免疫哨卡抑制劑動員患者體內(nèi)的抗腫瘤應(yīng)答機制來治療腫瘤，其療效自然受到患者內(nèi)環(huán)境和腫瘤微環(huán)境的制約。如果說免疫哨卡抑制劑的療效是“聽天由命”，科學(xué)家正在探索是否可能通過基因工程修飾的免疫細胞和非免疫細胞來“逆天改命”？張曉實分析，通過模擬免疫殺傷過程，基因工程重組技術(shù)在體外將沒有抗腫瘤效應(yīng)的淋巴細胞或非淋巴細胞改造成具有免疫殺傷效應(yīng)的細胞。這種根據(jù)腫瘤特性“量身定制”的基因工程重組細胞的靶向性和細胞特性不受患者內(nèi)環(huán)境和和腫瘤微環(huán)境影響，是免疫細胞中的“變形金剛”和“超級隊長”。如此一來，所有腫瘤患者都可能從免疫治療受益。

張曉實介紹，目前多種研究正在進行中，CAR-T（抗原嵌合受體修飾的T淋巴細胞）就是典型代表，可通過基因工程重組技術(shù)使T淋巴細胞特異性識別和攻擊帶有特定標記（抗原）的腫瘤細胞。類似的技術(shù)還有TCR-T（T細胞受體修飾的T淋巴細胞）、taNK（靶向活化的自然殺傷細胞）、aNK（活化的自然殺傷細胞）、haNK（高親和力自然殺傷細胞）和具有免疫細胞功能的非免疫細胞等。中國的CAR-T臨床研究緊隨美國，是世界上CAR-T臨床研究項目數(shù)量第二的國家。

“我國免疫細胞治療技術(shù)是距離世界先進水平僅有一步之遙。我們有理由相信，隨著基因組技術(shù)、生物信息分析技術(shù)、人工智能和合成生物技術(shù)的進步，基因工程重組細胞將以其低毒、高效和長效的優(yōu)勢，成為腫瘤藥物治療的主力軍?！睆垥詫嵳f。