對付惡性腫瘤，核酸藥物因良好的靶向性和治療效果，近年來受到了越來越多的關(guān)注。科學(xué)家仍在努力尋找新的靶向藥物和研究方向，在對付腫瘤時(shí)喚醒人體自身的免疫機(jī)能，讓抑癌基因不再做“沉默的羔羊”。南開大學(xué)藥學(xué)院楊誠教授課題組研究了腫瘤惡性演進(jìn)中抑癌基因共沉默現(xiàn)象，并針對這一現(xiàn)象設(shè)計(jì)了通過納米微球運(yùn)載的人工單鏈環(huán)狀DNA，通過吸附miRNA以提高機(jī)體抑癌基因的表達(dá)水平，從而抑制腫瘤進(jìn)展。今年8月出版的國際知名學(xué)術(shù)期刊、美國癌癥協(xié)會(huì)會(huì)刊《癌癥研究》（《Cancer Research》）封面文章報(bào)道了楊誠教授課題組研究成果。

打破“共沉默”有助抑癌

近日，楊誠接受科技日報(bào)記者采訪時(shí)表示，腫瘤病人經(jīng)常存在腫瘤細(xì)胞內(nèi)抑癌基因低表達(dá)的現(xiàn)象，腫瘤中常出現(xiàn)多種抑癌基因共沉默導(dǎo)致腫瘤惡性程度增加的現(xiàn)象。傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物大部分靶向單個(gè)癌基因而不是抑癌基因，特別是幾乎沒有能夠同時(shí)靶向多種抑癌基因的抗腫瘤藥物。因此，“如果能激活抑癌基因，充分調(diào)動(dòng)起它們的積極性，對付腫瘤或許會(huì)是另一種景象?！睏钫\說道。

什么是基因共沉默呢？楊誠解釋說，基因沉默指存在于生物體內(nèi)的基因并沒有丟失或者損傷，但該基因不表達(dá)或表達(dá)量極低的現(xiàn)象。“和人一樣，多個(gè)基因都不‘講話’，就是基因共沉默現(xiàn)象，這樣的沉默在對付腫瘤時(shí)是很可怕的?！睏钫\形象地說道。

記者了解到，基因沉默是真核生物細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)節(jié)的一種重要手段，也是生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)方向。

以往研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤中KLF17，CDH1和LASS2三個(gè)抑癌基因低表達(dá)，且抑癌基因的共沉默與腫瘤患者生存期短相關(guān)性很強(qiáng)?，F(xiàn)在研究已證實(shí)miRNA的異常調(diào)節(jié)與惡性腫瘤也有強(qiáng)相關(guān)性，許多miRNA經(jīng)常可以對應(yīng)多個(gè)靶基因進(jìn)行調(diào)控。

楊誠強(qiáng)調(diào)說，調(diào)節(jié)miRNA在細(xì)胞內(nèi)的水平有可能同時(shí)釋放抑癌基因，打破其共沉默，未來有可能成為一種更加有效的腫瘤治療手段。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中miRNA-9可同時(shí)抑制三個(gè)抑癌基因KLF17，CDH1和LASS2的表達(dá)。因此，科學(xué)家們正在努力實(shí)驗(yàn)，以尋找減少miRNA-9在癌細(xì)胞內(nèi)水平的辦法，借此解除抑癌基因的共沉默，提高病人體內(nèi)抑制基因的表達(dá)水平，有效地抵抗腫瘤。

新環(huán)狀DNA成“吸附”海綿

楊誠告訴記者，他們在研究中設(shè)計(jì)了一種特殊的單鏈環(huán)狀DNA（CSSD），環(huán)狀DNA是一類共價(jià)閉合的DNA。該環(huán)狀DNA的設(shè)計(jì)是模擬體內(nèi)存有的環(huán)狀RNA（circRNA）， circRNA在進(jìn)化上具有高度保守性，并且比線性RNA更穩(wěn)定?！白罱难芯堪l(fā)現(xiàn)，一些circRNAs含有miRNA結(jié)合位點(diǎn)，能夠作為miRNA‘海綿’吸附miRNA。我們通過設(shè)計(jì)富含miRNA結(jié)合位點(diǎn)的環(huán)狀DNA來模擬circRNA特性，以進(jìn)一步提升它在人體內(nèi)的穩(wěn)定性，讓它吸附miRNA-9，抑制其功能?！?/p>

楊誠介紹說道，他們課題組設(shè)計(jì)了多種CSSD，其中一種包含連續(xù)多個(gè)miRNA-9吸附位點(diǎn)的人工環(huán)狀單鏈DNA（CSSD-9），具有較好的穩(wěn)定和抗降解性。

實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果也驗(yàn)證了當(dāng)初的設(shè)想。結(jié)果顯示，CSSD能夠通過吸附致癌miRNA-9，釋放抑癌基因-KLF17，CDH1和LASS2，打破了此前“三兄弟”的共同“沉默”現(xiàn)象，這些抑癌基因在癌細(xì)胞內(nèi)活力增加，表達(dá)提升，從而有效地抑制了腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果表明在肝癌，乳腺癌，肺癌，卵巢癌，宮頸癌等miRNA-9含量較高的腫瘤中，這一新型環(huán)狀DNA藥物具有明顯的吸附效果，可以充分調(diào)動(dòng)抑癌基因的積極性和主動(dòng)性。

新靶點(diǎn)藥前景廣

楊誠告訴記者，在體內(nèi)體外的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，他們開發(fā)設(shè)計(jì)的人工單鏈環(huán)狀DNA對于正常細(xì)胞和小鼠各臟器都沒有明顯的毒性作用，且對小鼠免疫有一定的增強(qiáng)。因此，這項(xiàng)研究提出了一種新的并且穩(wěn)定有效的miRNA抑制劑—CSSD來釋放串聯(lián)“共沉默”的抑癌基因。“從吸附miRNA釋放共沉默的抑癌基因的角度看，我們的研究或許為腫瘤的治療提供了一個(gè)多靶點(diǎn)潛在抗腫瘤藥物?！睏钫\略帶興奮地說道：“雖然前路依然漫長，但總算邁出了第一步?！?/p>

記者了解到，楊誠的研發(fā)方向主要針對表觀遺傳調(diào)控惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制及非編碼核酸藥物開發(fā)。此前，在國際上首次報(bào)道的多西環(huán)素“老藥新用”抗腫瘤靶點(diǎn)PAR1，就是楊誠團(tuán)隊(duì)的研究成果。如今，這一研究作為新型靶向藥已進(jìn)入了Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

“條條大路通羅馬，每個(gè)靶點(diǎn)值萬金?！痹谏锇邢蛩幬镅芯块_發(fā)領(lǐng)域，素來流傳著這樣一句話，每一個(gè)藥物研發(fā)的靶點(diǎn)都可能是一個(gè)上十億上百億美金的重磅產(chǎn)品，也可能最終會(huì)投入巨大，收獲寥寥。而這一次，楊誠和他的團(tuán)隊(duì)無疑又打開了對抗腫瘤的一扇新門。