15年前，馬兜鈴酸被列為1類致癌物。包括歐洲、美國、中國臺(tái)灣和香港地區(qū)紛紛禁止了含馬兜鈴酸的中藥的使用，但在中國大陸許多家庭都備有含馬兜鈴酸成分的中成藥。

(資料圖)

《財(cái)經(jīng)》記者許競/文王小/編輯

馬兜鈴酸遺毒

其實(shí)，2013年8月初，新加坡國立癌癥中心教授鄭敏展等人在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Science Translational Medicine)上刊發(fā)論文表示，含有馬兜鈴酸的中草藥可以引發(fā)腎部的基因突變，進(jìn)而導(dǎo)致腎癌。研究者還指出，馬兜鈴酸很有可能與肝癌存在聯(lián)系。

當(dāng)年8月末，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)在官網(wǎng)發(fā)布了一項(xiàng)警告，提醒國民謹(jǐn)慎選用沒有經(jīng)過英國官方注冊(cè)通過的中藥，原因是這些中藥有高含量的有害毒素。

1997年，英國就對(duì)含有馬兜鈴酸成分的藥品進(jìn)行處方管理，而后完全禁用。但在三年前，根據(jù)BBC的報(bào)道，一名48歲的華裔女醫(yī)生銷售給一位英國患者的藥品中含有馬兜鈴酸的成分，導(dǎo)致該病人先是腎衰竭，隨后患上癌癥。法官認(rèn)為，這一案件顯示英國對(duì)中醫(yī)中藥安全性缺乏管理。

2004年歐盟頒布《傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)程序指令》，要求歐盟市場上銷售的中成藥必須在2011年4月30日完成注冊(cè)，否則不許銷售。雖相對(duì)簡化了申請(qǐng)的法規(guī)文件，其對(duì)中藥注冊(cè)的要求完全等同于化學(xué)藥物，但至今中國企業(yè)未有一家通過歐盟注冊(cè)。北京中譽(yù)威圣知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司合伙人李春暄認(rèn)為，英國藥管局對(duì)中成藥的禁令部分原因在此。

而最新的研究已確鑿無疑表明馬兜鈴酸具強(qiáng)致癌性，但含有馬兜鈴酸的中草藥在大陸地區(qū)仍在銷售。管理部門已意識(shí)到這些藥物的風(fēng)險(xiǎn)，因此將含有馬兜鈴酸的藥物納入處方藥管理，且建議用量少。不過，臨床具體的用藥量卻難以掌握。

強(qiáng)致癌性

林口長庚紀(jì)念醫(yī)院是臺(tái)灣最大的腫瘤醫(yī)院。馮思中2003年底從瑞典回臺(tái)灣，即在此院擔(dān)任泌尿腫瘤科主任，專注腎病有關(guān)的研究與治療。馮思中發(fā)現(xiàn)，臺(tái)灣的腎病患者與歐洲的患者有著很大差別。

在臺(tái)灣，腎癌多發(fā)生在上泌尿道，包括輸尿管和腎盂。“這些病例在世界范圍內(nèi)并不常見，更為常見的是下泌尿道發(fā)生病變。”馮思中說。

吸煙一直被認(rèn)為是引發(fā)上泌尿系統(tǒng)癌變的因素，但是在女性吸煙比例并不高的臺(tái)灣，中年女性發(fā)病比例明顯高于男性。經(jīng)研究認(rèn)定，馬兜鈴酸為這一現(xiàn)象的主要元兇。

馬兜鈴酸的安全性在上世紀(jì)90年代初受到比利時(shí)研究者的質(zhì)疑。當(dāng)時(shí)，一些服用了減肥藥的女性發(fā)生腎衰，而這些減肥藥是含有馬兜鈴酸的中藥。至2000年，比利時(shí)有超過100名患者在1990年到1992年證實(shí)服用同一家診所開出的植物成藥，至少有70個(gè)病人需要腎移植或做血透治療。

經(jīng)醫(yī)學(xué)界確認(rèn)，馬兜鈴酸是導(dǎo)致腎癌的元兇，并找到誘發(fā)癌癥的突變基因p53。

新加坡國立癌癥中心教授鄭敏展帶領(lǐng)的研究小組從事馬兜鈴酸致癌性的研究，其與馮思中在上世紀(jì)90年代于瑞典相識(shí)，當(dāng)時(shí)二人在同一實(shí)驗(yàn)室從事與腎癌相關(guān)的研究。此后，二人逐漸萌生想法，希望全面解讀馬兜鈴酸引發(fā)的腎部基因突變。

有九位癌癥患者參與了他們的實(shí)驗(yàn)，即用全基因組測序的方法，將正常細(xì)胞和病變細(xì)胞進(jìn)行測序、比較，尋找規(guī)律。

研究者發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸可造成的損傷遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過此前人們的預(yù)期，其引發(fā)的泌尿道上皮癌，每百萬個(gè)基因可造成150個(gè)突變點(diǎn)，破壞力遠(yuǎn)勝紫外線引發(fā)皮膚黑色素瘤的111個(gè)和抽煙引發(fā)肺癌的8個(gè)。

同時(shí)，研究者從這些突變中總結(jié)出了規(guī)律，馬兜鈴酸可以將基因中的A核酸改寫成T核酸，使基因在復(fù)制過程中發(fā)生錯(cuò)誤，并逐漸演變成癌癥。

“我們可以將這一個(gè)特異性的變異作為馬兜鈴酸的基因指紋。”鄭敏展舉例說，就好像小偷在作案后留下的指紋，這個(gè)基因指紋可以用來判斷，癌癥是否由馬兜鈴酸導(dǎo)致。

藥物代謝首先經(jīng)過肝臟解毒，然后由腎臟排出。服用含有馬兜鈴酸的藥物后，也要經(jīng)過這一代謝過程，那么馬兜鈴酸是否同樣在肝臟留下了“基因指紋”？

一方面為了驗(yàn)證，一方面出于好奇，鄭敏展和馮思中按照這個(gè)判斷，在肝臟上也找到了馬兜鈴酸的“指紋”。“這完全是個(gè)意外收獲。”鄭敏展說。通過數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)比對(duì)，研究人員認(rèn)為，至少有10%的肝癌案例與馬兜鈴酸有關(guān)。不過，研究者仍需在未來進(jìn)一步確鑿兩者的關(guān)系。

禁用還是限用

最新的研究結(jié)果進(jìn)一步清晰印證了馬兜鈴酸可引發(fā)的基因突變的數(shù)量達(dá)到幾百萬個(gè)。

鄭敏展甚至認(rèn)為，馬兜鈴酸可以占據(jù)當(dāng)下最強(qiáng)致癌物質(zhì)的榜首。

大陸地區(qū)未有計(jì)劃將這些含馬兜鈴酸的藥物全部禁用。早在2002年，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)就曾對(duì)傳統(tǒng)中藥進(jìn)行致癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將馬兜鈴酸列為1類致癌物，即已確認(rèn)其對(duì)人類有致癌性。包括歐洲、美國、中國臺(tái)灣和香港地區(qū)紛紛禁止了含馬兜鈴酸的中藥的使用，但中國大陸并沒有這么做。

馬兜鈴酸在中醫(yī)藥界有著特殊的意義。國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)價(jià)中心夏東勝分析，馬兜鈴酸導(dǎo)致腎損害事件在2003年就被媒體爆出，打破了中藥“沒有毒副作用”的傳統(tǒng)觀念，使人們對(duì)中藥毒性的認(rèn)識(shí)有了一個(gè)較大的轉(zhuǎn)折，醫(yī)學(xué)界開始重新審視中藥的安全性。

2001年，在國家中醫(yī)藥管理局資助下，中藥安全評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室做了含馬兜鈴酸中藥(關(guān)木通、廣防己和龍膽瀉肝丸)的安全評(píng)價(jià)研究。結(jié)論是，所有含有馬兜鈴酸的中藥材均應(yīng)禁用或限用，并積極尋找代用品。

然而，2005年新修訂的《國家藥典》只禁用了廣防己、青木香、關(guān)木通這三種被認(rèn)為含馬兜鈴酸較高的藥物。其余含有馬兜鈴酸的中藥則被列為處方藥管理，希望借此來減少或規(guī)范含馬兜鈴酸的藥物的使用。

事與愿違。甘肅定西市人民醫(yī)院腎內(nèi)科工作人員李玉霞發(fā)表的論文顯示，2004年—2008年間對(duì)藥房的用藥量統(tǒng)計(jì)，含馬兜鈴酸藥物的使用量在逐年增加。

馮思中認(rèn)為，“這一措施對(duì)控制馬兜鈴酸的風(fēng)險(xiǎn)有效性欠佳”，在臺(tái)灣，任何含有馬兜鈴酸的中草藥已全部被禁用。雖然有此明文規(guī)定，依然有些人因無法辨識(shí)，在不知情下服用了這類藥物，以至于馬兜鈴酸被禁十年后的今天，依然可以看到病人受其危害。大陸地區(qū)的做法，使病人因容易接觸到馬兜鈴酸而身體受損。

在含有馬兜鈴酸成分的中藥中，馬兜鈴科植物細(xì)辛使用量最大，也最為廣泛。中醫(yī)表述其功效為，“既能外散風(fēng)寒，又能內(nèi)祛陰寒，同時(shí)止痛、鎮(zhèn)咳功效較佳。”

“細(xì)辛的根部相較于葉、莖，馬兜鈴酸含量較低，因此被入藥的只是根部。” 中國中醫(yī)科學(xué)院研究員葉祖光說。目前只要有醫(yī)生開具的藥單，就可以在中藥房購得細(xì)辛。不完全統(tǒng)計(jì)，中國已批準(zhǔn)的藥物中含有細(xì)辛藥材的有176種。

原國家中醫(yī)藥管理局辦公室主任王煉對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者表示，有一些植物對(duì)人體有益，也有一些植物對(duì)人體有損害。中醫(yī)藥講究配伍禁忌、君臣佐使，都是前人經(jīng)過幾千年的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的，“比如，五六種藥材經(jīng)過配伍或煎煮，或者經(jīng)過其他的加工炮制后，它的藥理作用就會(huì)發(fā)生改變，毒副作用會(huì)減小。”

然而，目前尚未有研究表明，將馬兜鈴酸限制在怎樣的范圍內(nèi)，可以防止腎損傷的發(fā)生，并且，由于研究者們也未找到方法，治愈馬兜鈴酸造成的基因損傷。“基因的損傷很難修復(fù)，在這種情況下，禁用應(yīng)該是最好的辦法。”馮思中說。

國內(nèi)尚未有相關(guān)的流行病調(diào)查，顯示馬兜鈴酸造成的腎病數(shù)量，這使其造成的損傷無法被公眾所了解。

全國腫瘤登記中心副主任陳萬青表示，數(shù)據(jù)缺乏的原因之一在于，臨床尚未建立一套科學(xué)的診斷方法區(qū)分馬兜鈴酸導(dǎo)致的癌癥，“雖然馬兜鈴酸主要導(dǎo)致上泌尿系統(tǒng)的癌癥，但是尚不能將其作為嚴(yán)格的判斷依據(jù)”。

馮思中與鄭敏展正在考慮針對(duì)目前的研究成果研發(fā)出一套快速檢測方法，用于診斷患者是否受到馬兜鈴酸的損傷。鄭敏展稱，他們已經(jīng)計(jì)劃研發(fā)試劑盒，使患者不需要經(jīng)過全基因組的測序，就可以快速判定是否遭受了馬兜鈴酸的損傷。

馮思中說：“雖然還沒有更好的辦法治愈這種損傷，但是我們可以通過早診早治，減少病人的損失。”

替代品不易尋

此前，馮思中和鄭敏展一再強(qiáng)調(diào)，他們的研究僅針對(duì)馬兜鈴酸，并非指全部中藥都不安全，他們擔(dān)心誤傳會(huì)給自己添麻煩。

這一擔(dān)心不無道理。2003年11月，臺(tái)灣臺(tái)北榮民總醫(yī)院臨床毒物科醫(yī)師吳明玲在臺(tái)灣主張，全面禁止含馬兜鈴酸的中藥材。她發(fā)表相關(guān)研究論文表示，54名腎臟癌、輸尿管或膀胱癌病患，其中，近三成病患長期使用中草藥，多項(xiàng)中藥材被檢出含有馬兜鈴酸成分，3人因此患腎衰竭及膀胱尿路上皮癌，這證實(shí)了馬兜鈴酸有極強(qiáng)的腎毒性，并可能致癌。

由于擔(dān)心會(huì)影響中藥材的銷路，該言論發(fā)表之后，引起臺(tái)灣中醫(yī)界與中藥商的不滿。最終，榮民總醫(yī)院副院長雷永耀出面道歉，改口稱只有腎功能不好的人需要禁用。

如果大陸禁止所有含馬兜鈴酸藥物的使用，必然會(huì)面臨更大的困難。

受到隱私條款的限制，至今參與全基因組測序?qū)嶒?yàn)的九位患者尚不知道，此前服用的馬兜鈴酸是導(dǎo)致他們罹患癌癥的元兇。馮思中介紹，他所在的科室收治的癌癥患者中，一多半都會(huì)在患癌后期使用中藥，“他們總希望通過中藥來進(jìn)補(bǔ)，補(bǔ)充西藥帶來的身體損傷”，科學(xué)證據(jù)并不是每次都能戰(zhàn)勝患者對(duì)于中藥的信賴。

在大陸地區(qū)，廣防己、青木香、關(guān)木通三種被禁用的中藥材，都有了替代品。龍膽瀉肝丸是最早引發(fā)人們關(guān)注馬兜鈴酸的中成藥，關(guān)木通是其配方中的一味藥，含有大量的馬兜鈴酸。事件曝光后，同仁堂立即申請(qǐng)將原先藥方中的關(guān)木通，改為白木通，后者被認(rèn)為不含有馬兜鈴酸。

然而，并不是所有的中藥都可以找到替代品。關(guān)木通和白木通都可簡稱為木通，葉祖光解釋說，木通這個(gè)名字下有多種中藥，取消了一種，還可以找到替代品。而細(xì)辛這個(gè)名字就對(duì)應(yīng)一種藥，且在中藥中使用廣泛，“如果去除細(xì)辛，意味著大量含有細(xì)辛的配方?jīng)]有藥物可用”。

王煉則表示，下一步要在中藥的標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)方面加大力度，建立一個(gè)能夠與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌的中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)。