5月29日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告，要求柴胡注射液修訂說明書，在禁忌項下須列出“兒童禁用”，并增加警示語“本品不良反應(yīng)包括過敏性休克”。作為世界上第一支中藥注射劑，柴胡注射液此前在兒童發(fā)熱治療中應(yīng)用普遍。近幾年，魚腥草、刺五加、茵梔黃、雙黃連等中藥注射劑的不良反應(yīng)事件頻發(fā)，原因何在？

■ 成分復(fù)雜

輸液發(fā)生不良反應(yīng)的原因具有多樣性，與注射液本身、醫(yī)護人員操作方法、以及接受輸液者的體質(zhì)等因素都有關(guān)。但成熟藥品發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的比例很低?！秶宜幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測年度報告(2015年)》顯示，在中藥不良反應(yīng)/事件報告中，注射劑所占比例為51.3%；而嚴重藥品不良反應(yīng)報告的給藥途徑以靜脈注射為主，占70%以上。國際上通用的靜脈注射劑中的成分應(yīng)少于5種，且各種組分含量必須清晰。從藥物組成上看，絕大多數(shù)中藥注射劑產(chǎn)品是提取混合物，所含未知成分占有一定比例。即使是由一種藥材組成的中藥注射劑，往往也含有多種成分。有研究稱，曾被國家食藥總局叫停的“魚腥草靜脈注射液”含有48種化學(xué)成分。成分越多，藥物間相互作用所引起不良反應(yīng)的可能性就越大。

私人保健醫(yī)生、營養(yǎng)專家劉納稱，傳統(tǒng)中藥的劑型為膏丸丹散，且藥物搭配講究配伍，在炮制工藝和煎藥過程中，各種中藥材間相互作用，使得絕大部分藥品毒性成分被中和或削弱。中藥注射劑是指從中藥材中提取有效物質(zhì)制成的可供注射入人體內(nèi)的無菌粉末或濃溶液，缺少傳統(tǒng)加工工藝必備的環(huán)節(jié)。一些大分子雜質(zhì)，如鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂、淀粉等難以去除。此外，傳統(tǒng)中藥劑型的給藥途徑是口服或經(jīng)皮膚，中間要經(jīng)過人體消化系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)的安檢。注射劑直接入血，風險也隨之增加。兒童抗藥物不良反應(yīng)風險能力比成人差，更要謹慎選用中藥注射劑。

■ 質(zhì)量參差不齊

監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，2014年監(jiān)測到的中藥注射液不良反應(yīng)案例為12.7萬例。第三方醫(yī)藥服務(wù)平臺麥斯康萊創(chuàng)始人史立臣稱，實際案例要高于這個數(shù)。20世紀50年代，中國缺少西藥的生產(chǎn)和研發(fā)能力，所以大力挖掘中藥的使用，做出了將中藥提取物注射入血管的大膽創(chuàng)新，最早的中藥注射劑通過了藥物審批，在藥物緊缺年代發(fā)揮了很大作用。不過受限于基礎(chǔ)研究薄弱、臨床試驗缺乏、使用規(guī)范不完善等原因，行業(yè)整體口碑很差。

國家食藥總局藥品評價中心畢鳳蘭在文獻中提及，中藥注射劑大約80%是在國家實施新藥審批辦法前開發(fā)的品種，當時研發(fā)水平和科技條件有限，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量研究不太完善，某些品種臨床試驗數(shù)據(jù)支撐力遠遠不夠。業(yè)內(nèi)人士指出，中藥注射液被視為中藥現(xiàn)代化標志性產(chǎn)物，雖然應(yīng)用于臨床的時間不短，但不表示它成熟和安全。中藥提純工藝不能像化學(xué)藥品一樣單純，不同的生產(chǎn)工藝，也會造成相同品種的副反應(yīng)的差異性。有人對比研究過黃芪注射液，五個不同廠家的產(chǎn)品，結(jié)果指標性物質(zhì)黃芪甲苷的含量差異非常顯著。

中藥注射劑發(fā)生頻率最高的不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)。如復(fù)方丹參注射液引起過敏反應(yīng)的主要原因就是藥材中含有的鞣質(zhì)未能除盡。北京醫(yī)院藥劑科金鵬飛博士表示，中藥注射液成分復(fù)雜，其中所含的多糖、蛋白質(zhì)等容易引起過敏等不良反應(yīng)。另外，中藥材提取和生產(chǎn)工藝不像西藥那么穩(wěn)定，容易出現(xiàn)批間差異。

■ 減少輸液治療

此次藥監(jiān)局要求柴胡注射液修訂說明書，同時要求柴胡注射液應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機構(gòu)使用，使用者應(yīng)接受過過敏性休克搶救培訓(xùn)，患者用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)或其他嚴重不良反應(yīng)須立即停藥并及時救治。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，基層衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)是中藥注射液安全風險高發(fā)區(qū)。史立臣透露，縣級醫(yī)院、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院等基層醫(yī)院是使用中藥注射劑的大戶，但并沒有與之相匹配的搶救條件。

能口服不肌注，能肌注就不要靜脈注射，是目前國際上通用的用藥準則。靜脈注射潛藏風險，在看似透明的輸液液體中，其實含有許多不溶性微粒，以及一些肉眼看不見的微小雜質(zhì)。北京朝陽醫(yī)院臨床藥學(xué)中心陳罡博士指出，由于受到藥物溶液pH值、滲透壓、微粒、內(nèi)毒素、藥物濃度、藥液放置時間、滴注速度等因素影響，靜脈輸液比其它給藥方式更易發(fā)生藥品不良反應(yīng)，而且不良反應(yīng)發(fā)生更快，更嚴重，其風險遠高于口服、肌肉注射等給藥方式。

靜脈輸液之所以在我國有著廣闊的市場空間，與它見效快的特點密不可分，能夠滿足患者急切治愈疾病的心理需求。另外，也與老年人熱衷于通過輸液預(yù)防心腦血管病的風氣有關(guān)。實際上，國家發(fā)布的心腦血管病預(yù)防指南中，靜脈輸液并不在預(yù)防方法之列。專家稱，這種預(yù)防方法的心理作用大于治療作用。正是在強大的市場需求下，靜脈注射液甚至撐起了一些藥企收入的半壁江山。2017年上半年，步長制藥營收為57.51億元，丹紅注射液貢獻了20.82億元，2017年上半年歸屬于母公司凈利潤為6.78億元，丹紅注射液凈利潤為3.43億元，占比達50.59%。

2017年10月8日，中共中央辦公廳和國務(wù)院辦公廳聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，第十一條、第二十五條均指向了注射劑的管理：未來口服制劑能夠滿足臨床需求的，不批準注射制劑上市；肌肉注射制劑能夠滿足臨床需求的，不批準靜脈注射制劑上市，此外，還將力爭用5-10年，對已上市的藥品注射劑進行再評價。

本報記者 田晶