世界上首個中藥注射劑、臨床應(yīng)用已經(jīng)70多年的柴胡注射液遭遇變故。

5月29日，國家藥品監(jiān)督管理局公告，要求對柴胡注射液說明書增加警示語，對不良反應(yīng)、禁忌、注意事項等進行修訂，在禁忌項下明確列出“兒童禁用”。也就是說，這款曾普遍被作為兒童“退燒針”的常見藥品將退出兒童用藥范圍。

新京報記者進一步梳理發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)共有77個柴胡注射液的批準文號，分別屬于75家企業(yè)，既有國藥集團、云南白藥、石藥集團等知名企業(yè)，也有河南康華藥業(yè)、河南潤弘制藥等生產(chǎn)銷售占比較大的企業(yè)。目前，已有企業(yè)表示“正準備修訂說明書的材料”。

數(shù)據(jù)顯示，僅2016年該注射液在公立醫(yī)療機構(gòu)終端的銷售額達3891萬元。有專家表示，明確兒童禁止使用后，3000多萬的市場將受到?jīng)_擊。

柴胡注射液不良反應(yīng)增8種

國家藥品監(jiān)督管理局在公告里稱，根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和安全性評價結(jié)果，為進一步保障公眾用藥安全，決定對柴胡注射液說明書增加警示語，并對不良反應(yīng)、禁忌、注意事項等項進行修訂。

公告要求在禁忌項下明確列出“兒童禁用”。此外，柴胡注射液的不良反應(yīng)明確增加8種，包括過敏反應(yīng)、全身性反應(yīng)以及皮膚及其附件、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、用藥部位等的不良反應(yīng)。

公告還指出，柴胡注射液為處方藥，臨床醫(yī)師應(yīng)當仔細閱讀柴胡注射液說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時，應(yīng)當根據(jù)新修訂說明書進行充分的效益及風險分析。由于該藥品不良反應(yīng)包括過敏性休克，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機構(gòu)使用，使用者應(yīng)接受過過敏性休克搶救培訓，用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)或其他嚴重不良反應(yīng)須立即停藥并及時救治。

公開信息顯示，作為世界上首個中藥注射劑品種,柴胡注射液的臨床應(yīng)用已經(jīng)有70多年，此前曾作為“退燒針”在兒童發(fā)熱治療中應(yīng)用普遍。值得注意的是，柴胡注射液早在2007年就被原國家食藥監(jiān)局列入“部分有嚴重不良反應(yīng)報告的注射劑品種名單”。根據(jù)2006年的不良反應(yīng)報告數(shù)量排列，柴胡注射液在中藥注射液中列第23位。

明確“兒童禁用”后，柴胡注射液的市場份額也必將受到?jīng)_擊。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2016年在中國公立醫(yī)療機構(gòu)（包括中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)以及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院）終端，柴胡注射液的銷售額為3891萬元，同比增長74.21%。

部分企業(yè)正準備修訂說明書

新京報記者查詢原國家食藥監(jiān)總局官網(wǎng)獲悉，截至目前，國內(nèi)共有77個柴胡注射液的批準文號，分別屬于75家企業(yè)，其中不乏國藥集團、云南白藥、亞寶藥業(yè)、石藥集團、神威藥業(yè)等知名企業(yè)。不過從柴胡注射液的銷售市場份額來看，這幾家企業(yè)并不是柴胡注射液的銷售主力。

根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，在2017年重點城市公立醫(yī)院柴胡注射液銷售額中，河南康華藥業(yè)、河南潤弘制藥、信合援生制藥及河南福森藥業(yè)占據(jù)了將近90%的市場份額。其中，河南康華藥業(yè)以32.14%的市場份額占據(jù)首位。河南康華藥業(yè)的官網(wǎng)也顯示，針劑產(chǎn)品為公司龍頭，可年產(chǎn)小針劑18億支，公司也是目前河南省比較大的中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)。在公司官網(wǎng)的產(chǎn)品展示中，注射劑排在首位，柴胡注射液則成為注射劑中的首個展示產(chǎn)品。

按照國家藥監(jiān)局公告，柴胡注射液生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照柴胡注射液說明書修訂要求，提出修訂說明書的補充申請，于2018年7月31日前報省級食藥監(jiān)部門備案。在補充申請備案后6個月內(nèi)對已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。同時，柴胡注射液生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當對新增不良反應(yīng)發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好柴胡注射液臨床使用和安全性問題的宣傳培訓，指導醫(yī)師合理用藥。

河南康華藥業(yè)辦公室一位工作人員6月1日在接受新京報記者采訪時也稱，由于柴胡注射液近年來一直是公司的主力產(chǎn)品，上述公告對公司“影響很大”，但未能透露具體年銷售額。這位工作人員同時說，目前公司也正在準備修改說明書的各項補充材料。

中藥注射劑一直是監(jiān)管重點

因為存在較高的不良反應(yīng)比例，中藥注射劑一直是監(jiān)管重點。根據(jù)《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2016年）》顯示，2016年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)共收到嚴重藥品不良反應(yīng)/事件報告10.2萬例，中藥占5.5%；藥品不良反應(yīng)/事件報告中，涉及懷疑藥品150.7萬例次，中藥占16.6%；從報告涉及劑型與給藥途徑看，中藥注射劑占比較高，靜脈注射給藥占53.2%。2009年，發(fā)生雙黃連注射液致死事件，原國家藥監(jiān)局因此撤銷了人參莖葉總皂苷注射液和炎毒清注射液2個品種的藥品標準；2017年9月23日，原國家食藥監(jiān)總局在官網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于山西振東安特生物制藥有限公司紅花注射液和江西青峰藥業(yè)有限公司喜炎平注射液質(zhì)量問題的通告》，要求停止銷售并召回涉事的兩款中藥注射劑。

此外，2017年10月，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械的創(chuàng)新的意見》，提出要根據(jù)藥品科學進步情況，對已上市藥品注射劑進行再評價，力爭用5至10年左右時間基本完成。

2018年3月，時任國家食藥監(jiān)總局副局長吳湞表示，對中藥注射劑，不僅要評價安全性，還要評價有效性。有效性是藥品的根本屬性，如果無效該藥品就沒有價值，所以中藥注射劑的評價首先是評價有效性，同時也要審查安全性。

華泰證券分析認為，絕大部分的清熱解毒、心腦血管中藥注射劑被限二級以上醫(yī)院使用，基層用量將會大幅減少，未來中藥注射劑的銷售也將勢必受到影響。第三方醫(yī)藥服務(wù)體系麥斯康萊創(chuàng)始人史立臣指出，隨著中藥注射劑一致性評價的政策不斷推進，不少企業(yè)也開始轉(zhuǎn)型，包括開發(fā)不同劑型的產(chǎn)品等。

■ 行業(yè)延展

這些藥兒童也要慎用、禁用

近幾年，已經(jīng)有包括柴胡注射液在內(nèi)的數(shù)個藥品因不良反應(yīng)等原因被要求兒童慎用、禁用。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，兒童用藥不規(guī)范，帶來了不良后果。根據(jù)中國聾兒康復研究中心的數(shù)據(jù)顯示，我國現(xiàn)有14歲以下的兒童中，每年約有3萬兒童因用藥不當致聾，肝腎功能、神經(jīng)系統(tǒng)等損傷亦是兒童用藥不當?shù)某Ｒ姾蠊ＹY料顯示，中國兒童藥物不良反應(yīng)率是成人的2倍，新生兒達到4倍。

全國政協(xié)委員、輝瑞中國企業(yè)事務(wù)部總監(jiān)馮丹龍在2018年全國兩會期間接受采訪時也表示，目前臨床中還存在超說明書使用、常用藥物劑量計算方法不規(guī)范、取藥劑量、給藥途徑不嚴格、兒童用藥大多仍以成人藥來代替等用藥不當現(xiàn)象。

新京報記者根據(jù)公開信息，梳理了近幾年相關(guān)部門要求兒童慎用、禁用的部分藥物。

參麥注射液

2018年4月，國家藥監(jiān)局發(fā)布公告，決定對參麥注射液說明書增加警示語，并對不良反應(yīng)、禁忌和注意事項進行修訂。其中明確提及，禁忌項應(yīng)當包括：“新生兒、嬰幼兒禁用”，“孕婦、哺乳期婦女禁用”。注意事項應(yīng)當包括：“心臟嚴重疾患者、肝腎功能異常患者、老人、兒童等特殊人群以及初次使用本品的患者應(yīng)慎重使用”。

注射用賴氨匹林

2018年1月31日，原國家食藥監(jiān)總局公告，決定對注射用賴氨匹林說明書增加警示語，并對適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、注意事項、兒童用藥等項進行修訂。其中，兒童用藥修改為：“16歲以下兒童慎用，3個月以下嬰兒禁用。兒童用藥后可能引起瑞氏綜合征，參見不良反應(yīng)”。

鹽酸米安色林片

2018年1月，原國家食藥監(jiān)總局公告，決定對鹽酸米安色林片的說明書進行修訂，其中兒童用藥內(nèi)容修改為：“18歲以下兒童及青少年患者用藥的安全有效性尚未確立”。

生脈注射液

2017年11月，原國家食藥監(jiān)總局公告，決定對生脈注射液說明書增加警示語，并對不良反應(yīng)、禁忌和注意事項進行修訂，禁忌項應(yīng)當包括：“新生兒、嬰幼兒禁用”，“孕婦禁用”。注意事項應(yīng)當包括：“對兒童、年老體弱者、高血壓患者、心肺嚴重疾患者、肝腎功能異常者等特殊人群和初次使用本品的患者應(yīng)慎重使用，加強臨床用藥監(jiān)護”。

含可待因藥品

2017年1月，原國家食藥監(jiān)總局公告，對含可待因藥品說明書不良反應(yīng)、禁忌、兒童用藥、孕婦及哺乳期婦女用藥等項進行修訂。其中，禁忌癥增加以下內(nèi)容：“12歲以下兒童禁用；哺乳期婦女禁用；已知為CYP2D6超快代謝者禁用”。兒童用藥應(yīng)注明“12歲以下兒童禁用本品。對于患有慢性呼吸系統(tǒng)疾病的12-18歲兒童和青少年不宜使用本品。”

感冒清制劑

2016年9月，原國家食藥監(jiān)總局公告，對感冒清制劑說明書警示語、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項和特殊人群用藥項進行修訂。禁忌明確提到：“本品含馬來酸氯苯那敏：新生兒和早產(chǎn)兒、癲癇患者、接受單胺氧化酶抑制劑治療者禁用；高空作業(yè)者、車船駕駛者、危險機械操作人員工作期間禁用”。兒童用藥提到：“本品含馬來酸氯苯那敏，嬰幼兒慎用。新生兒、早產(chǎn)兒禁用”。

茵梔黃注射液

2016年8月，原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布公告，對茵梔黃注射液說明書增加警示語，并對不良反應(yīng)、禁忌和注意事項進行修訂。其中，禁忌項應(yīng)當包括：“新生兒、嬰幼兒禁用”、“孕婦禁用”。

D01-D02版采寫/新京報記者 張秀蘭