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分子分型 催生癌癥問(wèn)診“新語(yǔ)系”

2018年05月22日 10:38 | 來(lái)源:科技日?qǐng)?bào)
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美國(guó)癌癥基因組圖譜研究發(fā)現(xiàn),一些不同器官上的癌癥具有很強(qiáng)的分子相似性,而有的癌癥雖然發(fā)生在同一器官,卻擁有完全不同的分子亞型。

“布滿黃豆、綠豆大的小結(jié)節(jié)”“切面呈灰白色,壞死處呈灰黃色”……外觀變化、色彩暗淡等因素一直以來(lái)被臨床醫(yī)生用作對(duì)癌癥的判斷依據(jù)。與此同時(shí),癌癥的發(fā)生,自然而然地依據(jù)癌變部位劃分治療方法,肺癌、胃癌等分屬不同的科室進(jìn)行不同的診斷與治療。

《細(xì)胞》日前刊登美國(guó)癌癥基因組圖譜(TCGA)研究的相關(guān)結(jié)論卻給出了一些不同的聲音,他們通過(guò)對(duì)33種癌癥類型、1萬(wàn)多種腫瘤病例進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)一些不同器官上的癌癥具有很強(qiáng)的分子相似性,而有的癌癥雖然發(fā)生在同一器官,但卻擁有完全不同的分子亞型。

隨著基因測(cè)序水平的提高,人們通過(guò)探索“癌變”DNA分子水平的變化,證明“同官異質(zhì)、異官同質(zhì)”的現(xiàn)象確實(shí)存在。人類對(duì)生命認(rèn)知的深層化,使得之前用表觀特征描述癌癥的“舊語(yǔ)系”可能由于表達(dá)準(zhǔn)確度上的不足,面臨著分子水平的“新語(yǔ)系”的沖擊。“新與舊”的相互影響和對(duì)接又會(huì)對(duì)現(xiàn)存的臨床和研究產(chǎn)生怎樣的影響呢?

癌癥分型依據(jù)在與時(shí)俱進(jìn)

“透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌”“甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌”……在2016版世界衛(wèi)生組織(WHO)腎臟腫瘤分類中,腎臟癌癥包括不同的亞型,從名稱中可以看出癌癥細(xì)胞的解剖學(xué)外形被用作癌癥分型的重要依據(jù)。

有資料表示,WHO腫瘤分型標(biāo)準(zhǔn)是公認(rèn)的腫瘤分型方案,通常以腫瘤主要組織學(xué)類型(>50%的組織結(jié)構(gòu))進(jìn)行分型診斷,并且針對(duì)不同組織器官癌癥,如肺癌、腸癌、胃癌等都有對(duì)應(yīng)的分型標(biāo)準(zhǔn)文件。

在傳統(tǒng)分型中,也并不是WHO的分型標(biāo)準(zhǔn)“一統(tǒng)天下”。不同的器官也有自己特色的不同分型標(biāo)準(zhǔn),如胃癌,Lauren分型是在研究中廣泛采用的。“Lauren是北歐病理學(xué)家,他在1965年提出Lauren分型,依據(jù)自身的診療經(jīng)驗(yàn)和研究對(duì)好發(fā)年齡、好發(fā)性別、生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移方式等都進(jìn)行了分型。”上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院教授于穎彥表示,這一分型從實(shí)踐中來(lái),由于易于掌握、不同的醫(yī)生可重復(fù)性高而得到了胃癌研究領(lǐng)域的推崇。

于穎彥曾針對(duì)中國(guó)的診斷病例進(jìn)行大樣本隊(duì)列的Lauren分型研究,經(jīng)過(guò)對(duì)600多位患者長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪得出研究結(jié)論:以Lauren分型指導(dǎo)臨床治療能夠起到評(píng)估胃癌預(yù)后效果的作用。

“WHO分型方案優(yōu)于Lauren分型方案的特點(diǎn)是與時(shí)俱進(jìn)。”于穎彥說(shuō),WHO會(huì)根據(jù)病理學(xué)發(fā)展、免疫病理學(xué)和分子病理學(xué)研究的最新進(jìn)展,對(duì)已經(jīng)出臺(tái)的分類方案進(jìn)行修訂,在近些年的修訂中也會(huì)出現(xiàn)分子機(jī)制上的闡述。

可見,對(duì)癌癥的分型準(zhǔn)確與全面是一方面,容易掌握、不同醫(yī)生依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)作出同一判斷,將決定該分型是否擁有更大的實(shí)踐價(jià)值。

分子技術(shù)產(chǎn)生全新“語(yǔ)系”

“腫瘤分子分型的概念出現(xiàn)于上世紀(jì)90年代末美國(guó)國(guó)立癌癥研究所公布的研究項(xiàng)目中?!庇诜f彥說(shuō),它首次提出了要用分子技術(shù)為腫瘤分類提供更多的信息。

在信息獲取的過(guò)程中,科研人員通過(guò)基因組學(xué)(DNA)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)(RNA)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)對(duì)癌癥進(jìn)行不同層次的研究。也就是說(shuō),從最深層次的基因突變開始,一層層找出導(dǎo)致癌變的機(jī)理,通過(guò)所獲的“全方位、多層面”信息進(jìn)行分型。

隨著技術(shù)的深入和廣泛應(yīng)用,更大范圍的、以精準(zhǔn)醫(yī)療為目標(biāo)的一攬子計(jì)劃啟動(dòng),華大基因執(zhí)行副總裁朱巖梅介紹,2015年1月美國(guó)啟動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃實(shí)際上是瞄準(zhǔn)癌癥的第二個(gè)人類基因組計(jì)劃,計(jì)劃中非常強(qiáng)調(diào)個(gè)人基因組在精準(zhǔn)醫(yī)療中的作用。

研究工作中涉及到探針的獲得、特定分子標(biāo)記物的獲得,突變或缺失片段的確定等工作,也涉及到這些遺傳基礎(chǔ)物質(zhì)的變化對(duì)RNA、細(xì)胞通路等水平產(chǎn)生了哪些影響,同時(shí)包括它們與器官、病理學(xué)的對(duì)應(yīng)關(guān)系。

TCGA是第一個(gè)在分子層面上針對(duì)廣泛類型癌癥研究的項(xiàng)目,但并不是唯一一個(gè)。

亞洲癌癥研究組(ACRG)2015年5月也曾發(fā)表過(guò)一項(xiàng)大樣本的胃癌分子水平研究數(shù)據(jù)。研究對(duì)韓國(guó)三星醫(yī)學(xué)中心的胃癌標(biāo)本進(jìn)行了基因表達(dá)譜、基因變異等分析,對(duì)胃癌進(jìn)行了與基因相關(guān)的分類。通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的隨訪,研究也證明了該分類方式在“怎么治療才能產(chǎn)生更好的效果”這個(gè)醫(yī)患最關(guān)心的問(wèn)題上具有預(yù)示作用。

“中國(guó)也啟動(dòng)了相關(guān)研究,以醫(yī)院、醫(yī)科院等體制內(nèi)醫(yī)療單位為主?!敝鞄r梅介紹,華大基因與上海、廣州等多家科研單位有合作,也與國(guó)外醫(yī)療機(jī)構(gòu)有合作,互通有無(wú),共同從基因?qū)用婕由顚?duì)腫瘤的研究。

大樣本、長(zhǎng)時(shí)間、高投入是腫瘤分子分型研究的“三座大山”,因此經(jīng)常采用多研究中心合作的方式共同研究。

2017年5月,美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)首次批準(zhǔn)了針對(duì)某種特定遺傳標(biāo)記的跨癌種免疫治療藥物:PD-1單抗pembrolizumab和nivolumab,不論患的是肺癌、腎癌還是腸癌、胃癌……這被視為官方認(rèn)可的分子分型在臨床上最直接的應(yīng)用。

“然而該分子標(biāo)記并不能包括大部分的癌癥病人。”北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副主任醫(yī)師魯智豪解釋,例如在四期腸癌中,只有5%的患者被納入該類治療類型中。

于穎彥掌握的數(shù)據(jù)也同樣說(shuō)明了“少部分人受益”的問(wèn)題,“在現(xiàn)行美國(guó)國(guó)內(nèi)開展的腫瘤基因靶向治療中,經(jīng)過(guò)腫瘤基因組測(cè)序等分子技術(shù),有30%—50%的病人可找到驅(qū)動(dòng)性的基因突變,但其中只有3%—13%的病人能夠找到對(duì)應(yīng)的已上市治療藥物。整體計(jì)算,獲益者僅不到病人的5%?!?/p>

新舊“語(yǔ)系”對(duì)話,迫切需要“同傳”

傳統(tǒng)分型基于影像和病理的闡述,是“看得見、摸得著”的,對(duì)于臨床醫(yī)師而言,在實(shí)際診斷工作中通過(guò)對(duì)病患的診斷,即可獲得“所見即所得”的信息,用于指導(dǎo)診療方案,簡(jiǎn)便易行。

分子分型卻是全新概念,除了打破既有觀念中的“意識(shí)關(guān)”之外,使用中的成本和便利性也是一道必過(guò)的“關(guān)卡”?!皽y(cè)序技術(shù)的價(jià)格仍處于高位,難以普及應(yīng)用?!庇诜f彥說(shuō),“分子分型的高端儀器設(shè)備并非普通醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)的常規(guī)設(shè)備?!?/p>

不只硬件“攔路”,“軟件”也差強(qiáng)人意。

事實(shí)上,3年多以前TCGA就發(fā)表過(guò)對(duì)于胃癌的全新分子分型,并給出用于判斷的分子探針?!暗⑽幢晃赴┡R床治療廣泛采納?!庇诜f彥說(shuō),“究其原因,是腫瘤基因組檢測(cè)與臨床診治兩個(gè)領(lǐng)域缺乏有效的對(duì)話,臨床醫(yī)師難以判斷分子亞型和自己耳熟能詳?shù)呐R床病理有著怎樣的對(duì)稱關(guān)系?!?/p>

一邊的語(yǔ)言基礎(chǔ)是“ABC”,另一邊的卻是“撇、捺、橫”,需要“同傳”將不同“語(yǔ)系”對(duì)應(yīng)起來(lái)。

“需要介于兩者之間的遺傳信息解讀者、或者遺傳信息翻譯者。”于穎彥認(rèn)為,病理學(xué)家可以擔(dān)當(dāng)這一角色,將分子分型與傳統(tǒng)的臨床病理學(xué)類型對(duì)接,在出具病理報(bào)告時(shí),既展現(xiàn)基于基因變異的分子分型結(jié)果,也呈現(xiàn)組織病理學(xué)分型結(jié)果?!斑@樣的報(bào)告,就好像電影的‘中英字幕’版本,可以方便臨床醫(yī)師選擇合適的分子靶向治療方案?!?/p>

此外,分子分型研究本身也存在著尚未構(gòu)成完整體系的問(wèn)題。于穎彥認(rèn)為,新分型體系應(yīng)該與臨床病理學(xué)信息緊密結(jié)合,既可以反映分子水平變化,又對(duì)臨床診斷和個(gè)性化治療或預(yù)測(cè)預(yù)后有指導(dǎo)意義。(記者 張佳星)

編輯:趙彥

關(guān)鍵詞:分子分型 癌癥問(wèn)診

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