“目前，以CAR-T技術(shù)為代表的免疫療法在血液腫瘤（如白血病）的治療方面，取得了突破性進(jìn)展，不少?gòu)?fù)發(fā)難治型白血病患者的命運(yùn)因此改寫?！痹?月5日-6日由農(nóng)工黨中央、北京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)管委會(huì)聯(lián)合主辦的“第三屆北京-加州華人生物醫(yī)藥企業(yè)家高峰論壇”上，與會(huì)專家這樣表示。

讓人欣喜的是，我國(guó)科學(xué)家應(yīng)用CAR-T技術(shù)治療白血病的臨床試驗(yàn)，在療效方面同樣取得了比肩國(guó)際的水平。

CAR-T技術(shù)治療復(fù)發(fā)難治型白血病成效顯著

每次做學(xué)術(shù)報(bào)告，44歲的肖磊都要首先自我介紹一下年齡。因?yàn)樵谥v究資歷的細(xì)胞治療研究領(lǐng)域，看著只有30出頭的肖磊很容易被同行認(rèn)為是“后生晚輩”。

但實(shí)際上，肖磊致力于干細(xì)胞治療研究已經(jīng)將近20年了。在2010年專職于經(jīng)營(yíng)自己一手創(chuàng)辦的斯丹賽生物技術(shù)有限公司（以下簡(jiǎn)稱斯丹賽）之前，肖磊是浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院的博士生導(dǎo)師。在去浙江大學(xué)任教之前，肖磊還曾在中科院上海生科院生化與細(xì)胞所擔(dān)任PI課題研究組長(zhǎng)。

切入到CAR-T細(xì)胞治療研究，是肖磊和斯丹賽近幾年才做的事。但正如肖磊所言，從干細(xì)胞研究轉(zhuǎn)向CAR-T治療，如同從“軍工”轉(zhuǎn)向“民用”，從研究操作方法本身是“比較容易的”。

但關(guān)乎生命的科學(xué)，即使“簡(jiǎn)單”也大意不得。所以，在決定進(jìn)入應(yīng)用CAR-T技術(shù)治療白血病的研究之后，肖磊帶領(lǐng)斯丹賽團(tuán)隊(duì)就決定按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定并執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案，并由國(guó)內(nèi)知名獨(dú)立CRO公司參與全程，以確保試驗(yàn)過程規(guī)范。

據(jù)肖磊介紹，截至2017年1月，斯丹賽共在全國(guó)10家知名醫(yī)院如北醫(yī)三院、浙大一院、瑞金醫(yī)院等多個(gè)研究中心，完成41例B淋巴細(xì)胞白血病患者的臨床試驗(yàn)，其中有34例患者實(shí)現(xiàn)了完全緩解（即患者體內(nèi)檢測(cè)不到癌細(xì)胞），完全緩解率達(dá)到83%，稍高于較早開展CAR-T治療研究的世界三大藥企之一諾華的多中心研究數(shù)據(jù)。這樣的成績(jī)，也堅(jiān)定了肖磊作為華人科學(xué)家的自信。

“其實(shí)CAR-T細(xì)胞治療，就是將血液中如同‘小戰(zhàn)士’般的T淋巴細(xì)胞分離出來，給其安裝上‘GPS導(dǎo)航’和‘激活按鈕’。有了‘新裝備’的‘小戰(zhàn)士’就成了無往不勝的‘超級(jí)戰(zhàn)士’，它們?cè)谥匦逻M(jìn)入人體后能精準(zhǔn)定位和殺死腫瘤細(xì)胞。比較常規(guī)的化療，這種方法患者要舒服得多——醫(yī)生只需抽取白血病患者50毫升外周血，然后對(duì)血液中的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造達(dá)到‘武裝升級(jí)’的效果后，然后再靜脈回輸，經(jīng)過幾天類似于感冒的反應(yīng)后，病人體內(nèi)的白血病細(xì)胞就‘繳械投降’了?！毙だ谛蜗蟮馗嬖V記者。

不過需要特別強(qiáng)調(diào)的是，因?yàn)镃AR-T技術(shù)治療白血病尚處于臨床試驗(yàn)階段，其所針對(duì)的患者都是復(fù)發(fā)難治型患者。也就是說，適用此療法治療的患者，需要經(jīng)過倫理專家委員會(huì)的評(píng)估，傳統(tǒng)的治療方法對(duì)這些患者已經(jīng)“難以奏效”時(shí)方可實(shí)施。

華人科學(xué)家在肝癌免疫治療方面取得世界性突破

其實(shí)除了諾華、斯丹賽，國(guó)際上還有Juno公司、KitePharma公司應(yīng)用CAR-T技術(shù)治療白血病患者，也達(dá)到了同樣的療效。但讓科學(xué)家們頗為苦惱的是，應(yīng)用CAR-T技術(shù)治療實(shí)體瘤，卻遲遲難以獲得突破性進(jìn)展。

為什么治療血液腫瘤CAR-T技術(shù)可以取得突破，而治療實(shí)體瘤卻遲遲難獲進(jìn)展？對(duì)此，全國(guó)政協(xié)常委、本屆高峰論壇主席、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院免疫系教授何維給出了答案。

“血液腫瘤處于一個(gè)相對(duì)封閉的系統(tǒng)，腫瘤細(xì)胞只能在血管中游走。而經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞是超強(qiáng)免疫細(xì)胞，可以在血液中暢通無阻四處捕獵。因而不管血液中有多少腫瘤細(xì)胞，只要還存在于血液中，就一定可以被強(qiáng)大的T細(xì)胞完全捕殺。但實(shí)體瘤與此不同，實(shí)體惡性腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中逐漸形成了一個(gè)抑制機(jī)體抗腫瘤免疫的微循環(huán)，T細(xì)胞很難進(jìn)入實(shí)體瘤的組織內(nèi)部。即使T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤局部，其抗腫瘤免疫效應(yīng)大大受抑，甚至還有些免疫細(xì)胞在免疫抑制劑的條件下轉(zhuǎn)化為免疫抑制細(xì)胞，成為腫瘤進(jìn)一步增長(zhǎng)的‘推波助瀾’因素?！焙尉S說。

正是因?yàn)镃AR-T技術(shù)應(yīng)用于實(shí)體瘤難以取得突破性進(jìn)展，在高峰論壇上，旅美華人科學(xué)家劉誠(chéng)剛剛走上講臺(tái)，就收獲了熱烈的掌聲。

早年畢業(yè)于北京大學(xué)生物系的劉誠(chéng)，是分別注冊(cè)于中美兩國(guó)的優(yōu)瑞科生物技術(shù)公司的創(chuàng)始人，其所領(lǐng)銜的研發(fā)團(tuán)隊(duì)所致力的CAR-T技術(shù)治療肝癌項(xiàng)目，成為世界首個(gè)獲批開展臨床試驗(yàn)的T細(xì)胞靶向治療實(shí)體瘤項(xiàng)目。

之所以選擇肝癌作為研發(fā)項(xiàng)目，一是因?yàn)閯⒄\(chéng)自小在中國(guó)長(zhǎng)大，深知中國(guó)肝癌患者的發(fā)病率之高；另一原因則是比較其他腫瘤，肝癌的有效治療手段比較少，即使在以新藥研發(fā)著稱的歐美，應(yīng)用于肝癌治療的創(chuàng)新藥物也少之又少。

“所以我們希望在這個(gè)別人不愿意做、也比較難做的領(lǐng)域有所突破。”劉誠(chéng)表示，和所有腫瘤一樣，CAR-T技術(shù)之所以難以在肝癌項(xiàng)目上取得突破，也是因?yàn)殡y以找到特異性靶點(diǎn)。所以最初，優(yōu)瑞科公司決定開展該項(xiàng)目研究時(shí)，曾被同行們認(rèn)為“是不可能完成的事兒”。

但科學(xué)的魅力，就在于挑戰(zhàn)不可能。優(yōu)瑞科的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，不僅找到了肝癌細(xì)胞的特異性靶點(diǎn)，還實(shí)現(xiàn)了讓T細(xì)胞進(jìn)入到腫瘤局部微環(huán)境，并在細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)識(shí)別，從而對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行有選擇性的精準(zhǔn)打擊。

據(jù)劉誠(chéng)介紹，在獲批開展臨床試驗(yàn)之前，優(yōu)瑞科的動(dòng)物試驗(yàn)表明，在小鼠皮下接種人肝癌模型之后，當(dāng)腫瘤在小鼠皮下長(zhǎng)到相當(dāng)于普通人長(zhǎng)了一個(gè)300克的腫瘤時(shí)，研究人員將制備的免疫T細(xì)胞通過靜脈或局部腫瘤內(nèi)注射打入動(dòng)物體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈注射后腫瘤生長(zhǎng)速度顯著減緩，而局部腫瘤內(nèi)注射后，腫瘤體積迅速縮小，兩周后75%的腫瘤消失。

“實(shí)際上，找到腫瘤細(xì)胞內(nèi)的特異性靶點(diǎn)，是應(yīng)用CAR-T技術(shù)治療肝癌的最大難點(diǎn)，也是優(yōu)瑞科的重要突破之處。因?yàn)?，傳統(tǒng)方法對(duì)腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)的識(shí)別往往都是表面化的，就如同只能看到腫瘤細(xì)胞穿上了什么衣服，但優(yōu)瑞科公司的研究成果則如同紅外照射一樣，不僅能看到腫瘤細(xì)胞的衣服，還能透視腫瘤細(xì)胞的內(nèi)部。這就可以提高T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊率。”劉誠(chéng)解釋。

我國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域需要領(lǐng)跑標(biāo)桿

現(xiàn)在，優(yōu)瑞科已經(jīng)在美國(guó)獲批開展臨床試驗(yàn)，劉誠(chéng)也期待國(guó)內(nèi)可以同步開展臨床研究，以讓新技術(shù)盡早應(yīng)用于中國(guó)患者。

持有這份期待的，并非只有劉誠(chéng)和他的團(tuán)隊(duì)。其在國(guó)內(nèi)的同行，以及我國(guó)的相關(guān)管理部門如國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委和食品藥品監(jiān)督管理總局，也都保持著這樣的期待。

而在這份期待背后，體現(xiàn)的則是國(guó)家對(duì)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的支持。正如全國(guó)政協(xié)委員、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局副局長(zhǎng)焦紅所言，在我國(guó)，生物醫(yī)藥創(chuàng)新已經(jīng)成為引領(lǐng)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變、推進(jìn)醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)步的重要的變革力量。

“雖然比較歐美國(guó)家，中國(guó)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)起步相對(duì)晚一些，但現(xiàn)在歐美國(guó)家的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展已經(jīng)進(jìn)入增長(zhǎng)平臺(tái)期，部分國(guó)家甚至呈現(xiàn)出下降的趨勢(shì)。而作為后起之秀的中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，無論從創(chuàng)新到產(chǎn)業(yè)政策還是資本活躍度，都是目前全世界現(xiàn)在最好的。但以往，我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展思維以跟跑、并跑為重，創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)意識(shí)還不夠強(qiáng)，領(lǐng)跑產(chǎn)業(yè)的自信也比較弱。所以現(xiàn)在，我們需要越來越多的領(lǐng)跑者，來樹立產(chǎn)業(yè)的發(fā)展自信。”在高峰論壇開幕式致辭時(shí)，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科技司司長(zhǎng)秦懷金意味深長(zhǎng)地表示。

那么華人科學(xué)家能否在CAR-T技術(shù)應(yīng)用于腫瘤治療方面領(lǐng)跑世界？與會(huì)專家認(rèn)為，這還需要繼續(xù)進(jìn)一步觀察華人科學(xué)家能否在實(shí)體瘤臨床實(shí)驗(yàn)方面率先取得可靠療效，以及能否率先實(shí)現(xiàn)CAR-T治療的產(chǎn)品化（即不再局限于個(gè)體化治療）。另外，CAR-T原創(chuàng)技術(shù)能否對(duì)美國(guó)實(shí)現(xiàn)輸出也是判斷中國(guó)企業(yè)是否領(lǐng)跑的可靠標(biāo)準(zhǔn)?？上驳氖?，從既有的臨床試驗(yàn)效果來看，CAR-T技術(shù)領(lǐng)跑的前景是值得期待的。

因此，能否從可期前景中把握機(jī)會(huì)，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的彎道超車并帶動(dòng)我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展，對(duì)我國(guó)和其他華人醫(yī)藥企業(yè)而言，至關(guān)重要。正如農(nóng)工黨中央主席陳竺所言，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在全球新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革中，是創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)十分密集、投資高度活躍的鉆石產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域，也是本世紀(jì)世界經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)的重要驅(qū)動(dòng)力量。

“目前中國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的新常態(tài)下，我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也進(jìn)入到新老動(dòng)能轉(zhuǎn)換、科技創(chuàng)新發(fā)力帶動(dòng)的關(guān)鍵階段，因而需要尋求發(fā)展的共識(shí)和合力。在以創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)為特色集群的舊金山灣區(qū)，華人生物醫(yī)藥企業(yè)家以勤奮敬業(yè)創(chuàng)業(yè)成功率較高而著稱；國(guó)內(nèi)的北京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)作為全國(guó)科技創(chuàng)新中心‘三城一區(qū)’中的‘一區(qū)’，也承擔(dān)著北京乃至全國(guó)科技創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)升級(jí)的重要?dú)v史使命，兩地生物醫(yī)藥企業(yè)具備合作的基礎(chǔ)和空間。”陳竺認(rèn)為，在此背景下，加州舊金山灣區(qū)和北京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)為代表的中美兩地生物醫(yī)藥企業(yè)家，借此機(jī)會(huì)致力于攀登生物醫(yī)藥科研高峰，將為北京強(qiáng)化科技創(chuàng)新中心作用匯聚力量，這也是助力我國(guó)科技創(chuàng)新發(fā)展戰(zhàn)略的舉措。