1936年12月12日，正在上海的孔祥熙得到密報說“西安發(fā)生兵變”，于是立即召集上海市市長吳鐵城、警備司令楊虎及滬市銀錢業(yè)商會領袖到家中商議。晚上8時左右，孔祥熙接到南京政府軍政部長何應欽打來的電話和電報，得知張學良、楊虎城的主張。

孔祥熙立即通知宋氏兄妹，研究對策。他看到電文中有對蔣“保其安全，促其反省”的字句，知有商談的余地，遂提出通過和平談判救蔣的方策，當即獲宋氏贊同。孔祥熙給張學良發(fā)出一封措辭比較謹慎的電報：在肯定張學良“愛國之切，必有不得已之苦衷”的同時，希望張學良“保護介公”。

13日清晨，被推舉為代理行政院長的孔祥熙到達南京，立即會見了何應欽、蘇聯(lián)駐華大使館秘書鄂山蔭、日本總領事須磨。下午，孔祥熙參加國民黨中央政治委員會第29次會議，報告關于西安事變的消息和維護金融穩(wěn)定的情況，還提出“張學良提出的主張，可以商量”，并告誡“討伐派”：“不要這樣急，急狠了，委員長就沒命了?！?/p>

幾天來，孔祥熙考慮“擬從和談入手，輔以軍事，集各方面之壓力，解決事變”，積極聯(lián)絡地方實力派。他發(fā)出通電，要各地方當局“以最大之努力與全國上下共策國家之安全”，還分別致電李宗仁、宋哲元、韓復榘、商震、沈鴻烈、閻錫山、劉湘等人，要他們“支持中央”，從各方面對張、楊施加壓力。

馮欽哉是楊虎城的17路軍24師師長，與孔祥熙有同鄉(xiāng)之誼，當時駐防同州。13日開始，孔祥熙便發(fā)電報給馮欽哉，要他“設法疏解”“轉危為安”，并將西安詳細情況密報南京。馮欽哉接到電報后，明確表態(tài)準備“痛剿”東北軍，“設法收容”17路軍。

孔祥熙聞訊后，立即委馮欽哉以“渭北剿匪司令”官銜，還派于右任攜帶巨款赴陜西，以充實馮部軍費。

與此同時，孔祥熙同宋美齡多次商議，決定派端納先赴西安。15日，端納由西安飛抵洛陽，向宋美齡電話匯報在西安會晤蔣、張的詳細情況。同時，張學良也致電南京政府，邀請孔祥熙和宋美齡同往西安，商討解決問題的辦法。

對此，孔祥熙準備采取“剿撫兼施”“雙管齊下”的方針。16日上午，國民黨中央執(zhí)行委員會第30次會議決定下達“討伐令”。孔祥熙和林森以國民政府的名義下達了“討伐令”以及“戒嚴令”。

17日晚，孔祥熙發(fā)表了《西安事變與戡亂》的演講，要求“同胞，一致奮起，聲罪致討，擁護政府，迅速削平叛亂”。

此時，中國共產黨明確表示主張和平解決事變。12月15日，毛澤東、朱德等15人致電南京國民政府，懇切希望采納張、楊八項救國主張，變內戰(zhàn)為抗戰(zhàn)，紅軍愿“與貴黨軍隊聯(lián)袂偕行，共赴民族革命之戰(zhàn)場”。

12月17日，中共中央派周恩來、秦邦憲、葉劍英等人赴西安，同張學良、楊虎城以及蔣介石進行和平談判。19日，中華蘇維埃中央政府及中共中央發(fā)出致孔祥熙等人的通電，提出“反對一切內戰(zhàn)，一致抗日”的正確主張。蔣介石也于17日寫下“星期六以前萬不可沖突，并即停止轟炸為要”的手令，命蔣鼎文回南京交給何應欽，迫使孔祥熙、何應欽等人重新考慮和平談判的問題。

張學良、楊虎城一再邀請宋美齡和孔祥熙前往西安。但孔祥熙以“醫(yī)生堅囑不令飛陜”為由極力推辭。當張、楊兩將軍表示同意宋子文代替孔祥熙赴西安談判后，南京政府內又有人認為“宋氏之行為不當”為由加以反對。孔祥熙同宋氏兄妹一起想出一個新的對策。

12月19日，孔祥熙邀孫科、居正、何應欽、葉楚傖、王寵惠等會談，最后決定“宋子文以私人資格去西安，營救蔣介石”。臨行前，孔祥熙還給蔣介石寫下一封信，說自己只是“暫代院務”“日日為吾兄祈禱”“三妹在此，有大姐及弟等陪伴”。

12月20日，宋子文自西安返回南京，向孔祥熙匯報同中國共產黨代表周恩來會談的情況。第二天，孔祥熙同意宋美齡、宋子文去西安談判。

12月25日，張學良、楊虎城釋放蔣介石及其隨行人員，張學良陪同蔣介石一同返回南京，震驚中外的西安事變得到和平解決?？紫槲跤谑Y返京后，于12月28日通電卸去代理行政院長職務，并說自己在14天的代院期間，“上下一致，共濟時艱”“穩(wěn)定金融，安定地面，維國內之秩序，博友邦之同情”。