為什么Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)新冠疫苗至關(guān)重要？

可能有人會(huì)想：這個(gè)問(wèn)題還用問(wèn)？！對(duì)于所有疫苗都重要，因?yàn)橹挥薪?jīng)過(guò)Ⅲ期臨床才能上市。

但上市不是目標(biāo)，為人類(lèi)提供安全有效的保護(hù)才是。“如果你認(rèn)識(shí)一個(gè)人才幾天，能不能就相信你和他有過(guò)命的交情？”近日，江蘇省疾病預(yù)防控制中心副主任朱鳳才接受科技日?qǐng)?bào)記者專(zhuān)訪，他打了個(gè)形象的比方，疫苗也是一樣，才研發(fā)出來(lái)不久，不拿“三昧真火”，怎么煉出來(lái)，從而“保你取經(jīng)”？

Ⅲ期臨床重要，因?yàn)樗娜蝿?wù)就是用嚴(yán)謹(jǐn)、詳實(shí)的科學(xué)數(shù)據(jù)證明疫苗是不是安全、有效。一個(gè)俗語(yǔ)能更形象地概括Ⅲ期臨床的使命——“路遙知苗力、日久見(jiàn)苗心”！

Ⅲ期臨床如“三昧真火”

Ⅲ期臨床試驗(yàn)主要是評(píng)價(jià)疫苗的保護(hù)效力。它的“三昧真火”是用真正的流行發(fā)病區(qū)域、大樣本量（成千上萬(wàn)）、兩個(gè)流行季來(lái)考驗(yàn)疫苗。

為保障持久的考驗(yàn)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證時(shí)間相對(duì)而言是剛性的，一般來(lái)說(shuō)需要2—5年時(shí)間，對(duì)于傳染病來(lái)說(shuō)，需要經(jīng)過(guò)至少兩個(gè)流行季。

經(jīng)過(guò)“三昧真火”的檢驗(yàn)，很多備選疫苗會(huì)敗下陣來(lái)：艾滋病疫苗人體臨床試驗(yàn)已失敗200余次，還有一些呼吸道傳染疾病的疫苗也尚未成功（如單純皰疹疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗等）。

“新冠疫苗的Ⅲ期臨床由于疫情防控的緊迫性，目前認(rèn)為受試者全程免疫后需要持續(xù)至少兩個(gè)月時(shí)間，而現(xiàn)在流行的12月底見(jiàn)分曉的說(shuō)法，主要是指獲得初步結(jié)果（如做到一半的數(shù)據(jù)）的時(shí)間。”朱鳳才說(shuō)，只有這樣，疫苗本身、疫苗與人體間的相互作用、臨床研究方法的選擇等這些可能出現(xiàn)紕漏的地方，才有可能被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而不斷地修正，以避免在上市大量使用時(shí)出現(xiàn)事故。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)有效的前提是“有人感染”

如果說(shuō)Ⅲ期臨床前疫苗初步有效的驗(yàn)證是“文戲”，那在Ⅲ期臨床中就是真正的“實(shí)戰(zhàn)”，是獲得關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)。為什么說(shuō)之前是“文戲”呢？例如在Ⅱ期臨床的初步有效性驗(yàn)證中，通過(guò)檢測(cè)中和抗體的濃度來(lái)間接證明有效性。在臨床前試驗(yàn)，通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)證明疫苗可能的保護(hù)力。

“Ⅲ期臨床主要觀察納入研究人群的發(fā)病情況，才可以評(píng)估疫苗的效力。”朱鳳才解釋?zhuān)爸挥斜容^疫苗接種人群和未接種人群出現(xiàn)新冠肺炎病例的情況，才能對(duì)新冠疫苗的保護(hù)效力進(jìn)行評(píng)估。”

真正的“實(shí)戰(zhàn)”中，必然有人會(huì)被感染，才能證明有人因?yàn)榻臃N疫苗而不被感染，這樣才能證明疫苗的保護(hù)力。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)終點(diǎn)體現(xiàn)了這一點(diǎn)。國(guó)際上認(rèn)為新冠疫苗全程接種14天后，需要對(duì)照組有人因感染新冠病毒而患新冠肺炎，才能到達(dá)測(cè)試終點(diǎn)，并對(duì)感染人數(shù)的具體數(shù)值有所要求。例如美國(guó)Moderna公司公布的計(jì)劃顯示，其需要3萬(wàn)名受試者，對(duì)照組出現(xiàn)151人感染新冠肺炎時(shí)為終點(diǎn)；阿斯利康與之相近，終點(diǎn)為3萬(wàn)名受試者，150人感染。

可見(jiàn)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)什么時(shí)候結(jié)束是計(jì)劃不來(lái)的，而是要看Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的對(duì)照組，也就是注射安慰劑而未注射疫苗的人群中，有沒(méi)有人因感染新冠病毒而患病。

這幾個(gè)答案，只有Ⅲ期臨床能給！

疫苗的保護(hù)效力是多少？這是只有Ⅲ期臨床才能給出的答案。

對(duì)大多數(shù)病毒疫苗而言，要求其保護(hù)效力在75%以上。對(duì)于新冠疫苗而言，世界衛(wèi)生組織（WHO）指南規(guī)定，在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，疫苗效力至少要達(dá)到50%（可信區(qū)間下限至少30%）。

或許對(duì)于某個(gè)人來(lái)說(shuō)，保護(hù)與不保護(hù)是0和100%的區(qū)別，但這個(gè)從整體人群積累而得到的數(shù)字和每個(gè)人獲得保護(hù)的概率相關(guān)。

而Ⅱ期臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的中和抗體的量和比例，只是間接證據(jù)，并未回答該抗體是否有保護(hù)人體免受病毒攻擊的能力。

還有一些需要長(zhǎng)期觀察才會(huì)獲得解答的問(wèn)題。例如，疫苗急性毒性反應(yīng)是怎樣的？疫苗的免疫病理反應(yīng)如何？

“前者大家很熟悉，就是注射后會(huì)發(fā)生的紅腫、發(fā)燒等，但只要在一定的可接受范圍內(nèi)，這些往往不阻礙疫苗獲批。”朱鳳才說(shuō)，只有嚴(yán)重不良反應(yīng)、疫苗相關(guān)的特定不良反應(yīng)、接種疫苗后仍發(fā)生了重癥病例等，會(huì)左右疫苗的命運(yùn)。

而疫苗的免疫病理反應(yīng)則需要接種較多的人群并隨訪觀察更長(zhǎng)時(shí)間才會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)，因?yàn)闄C(jī)體的免疫反應(yīng)是體內(nèi)一個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程。

朱鳳才給了一個(gè)非常形象的比方，幫助理解免疫病理反應(yīng)——“就比如一個(gè)單位有工作能力強(qiáng)的精兵強(qiáng)將若干（疫苗中的功能性成分免疫原性非常好），但無(wú)所事事站著看的甚至添亂的也不少（除了功能性成分之外的其他蛋白），你很難保證這些人時(shí)間長(zhǎng)了不會(huì)來(lái)?yè)v亂。”朱鳳才說(shuō)，疫苗產(chǎn)品的成分比較復(fù)雜，在歷史上，即便獲批臨床，也存在由于安全性出現(xiàn)問(wèn)題而退市的情況。

“新冠疫苗的研發(fā)截至目前仍處于先解決‘有無(wú)’的階段。它真正的保護(hù)力如何，必然需要Ⅲ期臨床試驗(yàn)大人群、長(zhǎng)時(shí)間的‘考驗(yàn)’，人們才能獲得科學(xué)客觀的答案。”朱鳳才說(shuō)，因此，新冠疫苗的研發(fā)之路仍將持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。

（本報(bào)記者 張佳星）