生活中，我們偶爾會(huì)遇到這樣的人：他們膚色比正常人偏白，頭發(fā)、眉毛也呈現(xiàn)白色，連睫毛、瞳孔都難留一絲黑色的印記，而眼睛看上去還有些發(fā)紅，害怕陽(yáng)光……這些白化病患者，也被稱(chēng)作“月亮的孩子”。

白化病，一種相對(duì)常見(jiàn)但目前仍然無(wú)法根治的罕見(jiàn)病。引發(fā)疾病的是父母雙方攜帶的白化病致病基因?；驍y帶者雖然本身不發(fā)病也沒(méi)有癥狀，但是遺傳給子女，子女就會(huì)患白化病。

北京市兒科研究所副所長(zhǎng)、北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院執(zhí)行院長(zhǎng)李巍教授長(zhǎng)期研究的項(xiàng)目，就是努力尋找中國(guó)人體內(nèi)可能引發(fā)白化病的基因，幫助攜帶白化病基因的父母或者白化病患者，生出健康的寶寶。

尋找致病基因如同 “抓罪犯”

早在1999年，李巍在美國(guó)Roswell Park腫瘤研究所從事博士后研究工作。那時(shí)，他負(fù)責(zé)研究的課題就是白化病基因的克隆。

作為一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，白化病是因控制色素生成的某些基因發(fā)生突變所致。全世界關(guān)注遺傳病的專(zhuān)家，都在努力尋找未知的相關(guān)致病基因。

與人類(lèi)一樣，小鼠等動(dòng)物也存在這種控制色素產(chǎn)生的基因。如果發(fā)現(xiàn)控制毛色的基因發(fā)生了突變，如一堆黑色雌雄小鼠生出了一個(gè)“小白鼠”，這就有可能是白化病的致病基因。

與一種基因引發(fā)一種疾病不同，白化病可以由多種不同的基因分別突變而引起，而且，有大量致病基因尚未被發(fā)現(xiàn)。

人類(lèi)基因組計(jì)劃完成之前，尋找致病基因的過(guò)程非常繁瑣而枯燥，先要將致病基因大致定位在相應(yīng)染色體上，然后再將其克隆找出。這需要大量重復(fù)性的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行排查、驗(yàn)證……有人計(jì)算過(guò)，找到一個(gè)致病基因，順利的話，兩三名研究人員要花4年到5年時(shí)間。如果不走運(yùn)，還很可能一無(wú)所獲。在李巍所在的實(shí)驗(yàn)室里，就有不少輪轉(zhuǎn)的博士生因此放棄該項(xiàng)研究。

李巍沒(méi)放棄，他把這個(gè)磨人的尋找過(guò)程比作“抓罪犯”，“‘嫌疑犯’都找到了，沒(méi)理由輕言放棄！”正是這份堅(jiān)持，最終得到回報(bào)。

李巍用遺傳學(xué)手段在實(shí)驗(yàn)室里摸索出一套獨(dú)創(chuàng)的“標(biāo)段”方法，由此大大縮小了基因搜索的“包圍圈”，使得定位更加精準(zhǔn)。最終，他通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)，定位了8個(gè)基因，鎖定了這些“犯罪元兇”的藏身之地。后來(lái)證明，被李巍成功“鎖定”的那些基因，都在那些區(qū)域里被確定為白化病致病基因，成功率高達(dá)100%。

李巍所在實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的白化病致病基因，在全世界是最多的。而這個(gè)來(lái)自中國(guó)的優(yōu)秀博士后，也在國(guó)際白化病遺傳學(xué)圈子里出了名。

建成世界最大白化病基因庫(kù)

李巍見(jiàn)過(guò)不少白化病家庭的悲劇。生活中白化病患者常常要面對(duì)來(lái)自外界的壓力和歧視，有些白化病孩子剛剛出生就可能遭到遺棄。非洲一些地方，因迷信白化病患者的身體會(huì)帶來(lái)財(cái)富，甚至還出現(xiàn)了野蠻買(mǎi)賣(mài)、殺害這些白化病孩子的行為。

“白化病是遺傳基因突變所致，理論上來(lái)講，如果孩子不從父母身上遺傳到致病基因，就不會(huì)發(fā)生白化病?！崩钗∠氲剑叭绻苊鞔_這個(gè)家庭中存在的白化病致病基因，就有可能通過(guò)產(chǎn)前基因檢測(cè)等科學(xué)干預(yù)，避免許多家庭的悲劇。”

2004年，李巍回國(guó)，加盟中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所。他想盡快將自己的所學(xué)所思，用于中國(guó)白化病的診治與干預(yù)。

但現(xiàn)實(shí)很快讓李巍認(rèn)識(shí)到前路的艱辛。

當(dāng)時(shí)，全世界已發(fā)現(xiàn)了多種白化病致病基因，但在中國(guó)人中只報(bào)道了3種常見(jiàn)的白化病致病基因，也沒(méi)有在中國(guó)人中發(fā)現(xiàn)過(guò)新的白化病基因。起步晚，底子薄，“而且，國(guó)外的實(shí)驗(yàn)室，多以歐美人種為基礎(chǔ)進(jìn)行基因突變檢測(cè)。由于人種的不同，歐洲的白化病基因診斷芯片，對(duì)我國(guó)患者也不適用。”

“中國(guó)人的事兒還得中國(guó)人自己辦。”李巍開(kāi)始籌建漢族人的白化病基因庫(kù)和數(shù)據(jù)庫(kù)。他想先從收集白化病病例資源著手，然后挨個(gè)進(jìn)行基因檢測(cè)，匯總、計(jì)算各類(lèi)基因所占的比例，以“對(duì)癥下藥”。

這是一項(xiàng)浩大的工程。

白化病發(fā)病率在1/17000左右，是典型的罕見(jiàn)病，病例尤其難找。李巍和團(tuán)隊(duì)成員們腦子每天想的都是怎么能多找點(diǎn)病例。

有一次，團(tuán)隊(duì)中的一名科研人員在大街上看到了一位白化病患者，第一反應(yīng)就是跑上前攔住人家?！澳?，打擾您，不知道您有沒(méi)有興趣加入我們白化病基因庫(kù)研究……”結(jié)果話都還沒(méi)說(shuō)完，對(duì)方扭頭就走，還甩下一句話——“騙子！”

在建立基因庫(kù)的過(guò)程中，類(lèi)似的尷尬經(jīng)歷，還有許多。但李巍他們從未想過(guò)放棄。

李巍課題組與宣武醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)院和同仁醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展合作。在一次科普活動(dòng)中，他跟一個(gè)名為“月亮孩子之家”的白化病病友會(huì)接上了頭。

“健康人能跟白化病患者結(jié)婚嗎？生出的孩子會(huì)不會(huì)有問(wèn)題”“我們家已經(jīng)有了一個(gè)白化病的患兒，如果生二胎還會(huì)不會(huì)遺傳白化病”“我們夫妻明明都是健康人，怎么就生出了白化病的孩子呢”……白化病病友家庭里，有很多疑問(wèn)都迫切地想找到答案。

“按照遺傳學(xué)原理來(lái)看，兩個(gè)白化病人如果不是同一種基因，并不一定會(huì)生出白化病的孩子。”“如果還想要個(gè)健康的孩子，可以做基因檢測(cè)，即在孕8至10周抽取絨毛或16至20周抽羊水進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)，也可以在懷孕22至26周時(shí)，在B超引導(dǎo)下，用胎兒鏡直接觀察胎兒毛發(fā)的顏色”……每一次，李巍都用通俗易懂的語(yǔ)言來(lái)解答患者和他們家屬的疑問(wèn)。

前景豁然開(kāi)朗起來(lái)。不斷有白化病患者的家庭主動(dòng)報(bào)名，基因庫(kù)的病例數(shù)和知名度日漸擴(kuò)大。有了這個(gè)強(qiáng)大支撐，李巍團(tuán)隊(duì)的研究進(jìn)展突飛猛進(jìn)。

李巍團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，我國(guó)人群中有十幾種不同類(lèi)型的基因可導(dǎo)致白化病，其中OCA1亞型的致病基因TYR（即酪氨酸酶基因），在中國(guó)患者中約占2/3。

了解了這個(gè)規(guī)律，醫(yī)生們?cè)谂R床診斷中更加便捷。根據(jù)中國(guó)人的白化病基因突變特點(diǎn)、類(lèi)型進(jìn)行基因檢查、產(chǎn)前診斷，從而指導(dǎo)生育、婚配，判斷預(yù)后并指導(dǎo)精準(zhǔn)治療……大數(shù)據(jù)也幫助許多白化病患者或基因攜帶者家庭解決了生育健康寶寶的問(wèn)題。

截至目前，由李巍創(chuàng)建的白化病基因庫(kù)病例數(shù)已突破千例，成為全世界最大的白化病基因庫(kù)。

發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群首個(gè)白化病致病基因

在基因庫(kù)的助力下，白化病患者基因診斷日漸優(yōu)化和成熟。目前全世界已知的白化病致病基因大約有18種，在李巍團(tuán)隊(duì)接診過(guò)的白化病患者中，有95%左右的人在這18種基因中可以找到突變。但還有大約5%在臨床被診斷出白化病的患者，在基因篩查后，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這其中的任何一種基因的突變。

“應(yīng)該還有別的基因沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)?！崩钗岩伞＞烤故鞘裁?？他覺(jué)得有必要繼續(xù)去“抓罪犯”。

2010年，一對(duì)年輕的父母帶著一個(gè)3歲的白化病患兒，慕名找到了李巍團(tuán)隊(duì)。在這對(duì)父母身上，李巍團(tuán)隊(duì)排查后并沒(méi)找到已知18種基因中的任何一種基因。

高通量測(cè)序技術(shù)當(dāng)時(shí)在國(guó)內(nèi)剛剛起步。李巍先將患兒及其父母的血樣抽提DNA后，送到一家公司去做了測(cè)序。

原本外包技術(shù)公司的工作，李巍并不放心，他帶著自己的科研團(tuán)隊(duì)貓?jiān)陔娔X前一起做分析，但折騰了很長(zhǎng)一段時(shí)間，還是沒(méi)能得到想要的結(jié)果。

李巍并不甘心，他又找到另外一家科技公司合作，再次分析數(shù)據(jù)。盡管結(jié)果稍好一些，但仍有問(wèn)題令人困惑不已?！鞍谆∵@種遺傳病，一般來(lái)說(shuō)父母應(yīng)該各攜帶一個(gè)突變基因，孩子才可能被遺傳患病，也就是說(shuō)在孩子身上應(yīng)該能看到兩個(gè)致病突變基因才對(duì)。而當(dāng)時(shí)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，孩子身上只跟父親一方的基因突變吻合。從遺傳學(xué)角度看，這并不合理?！?/p>

李巍帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)再次反復(fù)排查，在電腦前分析數(shù)據(jù)，再轉(zhuǎn)戰(zhàn)到實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果……這個(gè)枯燥的過(guò)程，幾乎每天都在重復(fù)。

終于有一天，他們?cè)诤⒆由砩习l(fā)現(xiàn)了從患兒的母親遺傳而來(lái)的突變基因。最后這個(gè)全新的致病基因被李巍團(tuán)隊(duì)命名為OCA6基因。而這一次“找罪犯”的過(guò)程，整整歷時(shí)3年。

論文公開(kāi)發(fā)表后，法國(guó)的研究人員立刻使用該基因做篩查，也在他們國(guó)家的白化病患者中找到了多個(gè)OCA6基因突變患者。

“這是我們中國(guó)科研人員在中國(guó)患者中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)白化病致病基因，它豐富了人類(lèi)對(duì)疾病發(fā)生原因的認(rèn)識(shí)?！崩钗≌f(shuō)，白化病基因診斷過(guò)程中，明確致病基因是最關(guān)鍵的一環(huán)，此外還要在基因上尋找突變的具體位置。

目前，李巍團(tuán)隊(duì)已新發(fā)現(xiàn)并鑒定了國(guó)際上未報(bào)道過(guò)的100余種白化病基因突變類(lèi)型。前幾天，李巍憑借對(duì)白化病基因發(fā)現(xiàn)、基因診斷到干預(yù)等一系列科研成果，獲得2018年北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

“一夜白頭”或有基因新解

自2015年到北京兒童醫(yī)院后，李巍的團(tuán)隊(duì)承擔(dān)起醫(yī)院的罕見(jiàn)病基因檢測(cè)任務(wù)，他開(kāi)始對(duì)來(lái)自全國(guó)各地的疑難重癥患兒做基因分析；同時(shí)在實(shí)驗(yàn)室里，他又是一名埋頭遺傳病科研工作的科學(xué)家。用他的話說(shuō)，臨床和科研的兼顧，能幫助自己成為綜合能力更強(qiáng)的醫(yī)生。

李巍每周都奔波于相距50多公里的北京兒童醫(yī)院和順義婦兒醫(yī)院，出遺傳咨詢專(zhuān)家門(mén)診。

他正在做的一項(xiàng)工作叫做植入前遺傳學(xué)診斷，是借助試管嬰兒技術(shù)，在體外受精后，發(fā)育到囊胚期，取其中的細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)，選擇其中不是白化病的胚胎進(jìn)行移植，避免基因攜帶者懷上白化病患兒。他透露，針對(duì)白化病，北京兒童醫(yī)院已經(jīng)和北醫(yī)三院合作做了幾例試管嬰兒，最終都幫助白化病患者或基因攜帶者生出了健康的寶寶。

目前，李巍團(tuán)隊(duì)每年在北京兒童醫(yī)院診斷出數(shù)百例罕見(jiàn)病。未來(lái)，北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院計(jì)劃對(duì)其他遺傳病開(kāi)展產(chǎn)前診斷，并結(jié)合植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)進(jìn)行更早期的胚胎篩選，避免這些家庭再生育同樣的患兒。

“醫(yī)學(xué)的最終目的是解決病人的病痛，因?yàn)獒t(yī)學(xué)上還有很多未知領(lǐng)域等待人們探索疾病的病因和診療方案。想要做一個(gè)好醫(yī)生，就需要?jiǎng)?chuàng)造一些新的方法，突破一些傳統(tǒng)的方法?！崩钗≌f(shuō)，“面對(duì)白化病這樣的遺傳病，我們的終極目標(biāo)是根治它，即利用干細(xì)胞結(jié)合基因編輯技術(shù)，修復(fù)組織器官中存在的突變基因，恢復(fù)其正常功能，這是我們團(tuán)隊(duì)未來(lái)要面對(duì)的更大挑戰(zhàn)。”

在針對(duì)白化病發(fā)病機(jī)制的后續(xù)研究中，李巍團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)了不少有意思的現(xiàn)象。按照他們最新的研究成果，未來(lái)將有可能初步解釋有些人在壓力下為什么會(huì)出現(xiàn)“一夜白頭”的現(xiàn)象。這種在壓力之下，細(xì)胞不再產(chǎn)生色素的現(xiàn)象，很可能跟色素基因本身的調(diào)控有關(guān)。