受訪人：北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系王月丹教授

采訪人：付東紅

近期，北京市開始了“9價人乳頭瘤病毒疫苗”（“宮頸癌”疫苗，即HPV疫苗）的預(yù)約接種。雖然接種費(fèi)用高達(dá)近4000元（三針），私立醫(yī)院高至6000元左右，但預(yù)約接種HPV疫苗者爆滿。北京大學(xué)免疫學(xué)系王月丹教授提醒，接種HPV疫苗是存在禁忌癥的，而“第一”禁忌癥就是酵母過敏。

宮頸癌疫苗和疫苗的價值

采訪人： 您是免疫學(xué)專家，在談及疫苗禁忌癥之前，請您先介紹一下什么是疫苗及疫苗的作用。

王月丹：根據(jù)我國國務(wù)院2005年3月16日發(fā)布的《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》的規(guī)定，“疫苗，是指為了預(yù)防、控制傳染病的發(fā)生、流行，用于人體預(yù)防接種的疫苗類預(yù)防性生物制品。”從免疫學(xué)角度來說，是指特定病原體或其抗原成分制成的生物制品，能夠激發(fā)機(jī)體對相應(yīng)的病原體產(chǎn)生特異性保護(hù)性的免疫應(yīng)答，從而用于預(yù)防和保護(hù)人體不會感染相應(yīng)病原體而發(fā)生疾病。疫苗的主要作用就是預(yù)防和控制傳染病。

采訪人：“9價人乳頭瘤病毒疫苗”中的“9價”是什么意思呢？

王月丹：由于人乳頭狀瘤病毒有超過100個以上的血清型，一個血清型的HPV疫苗只能預(yù)防這個血清型或者與其有交叉保護(hù)反應(yīng)血清型HPV的感染。“9價”就是指，這種HPV疫苗中包含了針對9個血清型HPV感染的疫苗成分，在接種以后，可以保護(hù)機(jī)體不受這9個血清型HPV的感染。

HPV疫苗可以引發(fā)人體產(chǎn)生針對人乳頭狀瘤病毒（HPV）的保護(hù)性免疫，從而預(yù)防HPV的感染，減少由于HPV持續(xù)感染造成的子宮頸癌的發(fā)生，因而也被稱為“宮頸癌”疫苗。

怎樣接種才會有效？

采訪人：接種宮頸癌疫苗是必須的嗎？是接種一次即可，還是有時間上的要求？

王月丹：根據(jù)世界衛(wèi)生組織的指南，接種HPV疫苗是預(yù)防宮頸癌的重要方法，因此WHO鼓勵公眾接種HPV疫苗。但是，作為預(yù)防宮頸癌的措施，接種HPV疫苗不能夠代替宮頸抹片的細(xì)胞學(xué)篩查。根據(jù)HPV疫苗的說明書，只接種一劑HPV疫苗是不足以產(chǎn)生足夠的抗HPV感染保護(hù)性免疫的。對于9-14歲的人群接種2劑（0，6-12個月各一次），15-45歲人群接種3劑（0，2，6個月各一次）。

采訪人：接種HPV疫苗有年齡限制嗎？

王月丹：這次在我國被有條件批準(zhǔn)應(yīng)用的9價HPV疫苗，適用的范圍是16至26歲女性，最佳的接種時間是初次性行為之前。而根據(jù)該疫苗生產(chǎn)企業(yè)公布的9價HPV疫苗的說明書表明，該疫苗可適用于9至45歲的人群。因?yàn)樾孕袨槭荋PV的主要方式，有性行為史，那么HPV感染的風(fēng)險就會增大，而9價HPV疫苗的說明書明確表示，該疫苗的接種對于接種前已經(jīng)通過性行為感染的HPV無保護(hù)作用。因此，接種HPV疫苗的最佳時機(jī)和對象是沒有性行為史的青年女性。

接種HPV疫苗也是有禁忌的

采訪人：聽說接種宮頸癌疫苗也有禁忌癥，有什么禁忌癥呢？

王月丹：的確，這一點(diǎn)應(yīng)該提醒女性朋友。

在9價HPV疫苗的說明書中，明確指出 “超敏反應(yīng)，包括對酵母（疫苗的一種成分）的嚴(yán)重過敏，以及有對9價和另一種四價HPV疫苗過敏史”，都是使用該疫苗的禁忌癥。

采訪人：是什么樣的酵母？

王月丹：酵母是大家都非常熟悉的單細(xì)胞真菌，憑肉眼無法發(fā)現(xiàn)。但是，酵母在自然界分布廣泛，是一種兼性厭氧微生物，在有氧和無氧條件下都能夠生存，而且是一種天然發(fā)酵劑，能把糖發(fā)酵成酒精和二氧化碳，也是人類歷史上應(yīng)用時間最悠久的一種微生物。

采訪人：這樣一個連肉眼都無法看到的微生物對人能夠產(chǎn)生那么大的影響嗎？

王月丹：這要先從HPV疫苗的成分說起。為了保證疫苗能夠引起機(jī)體產(chǎn)生有效的保護(hù)性免疫應(yīng)答，一劑小小的“宮頸癌”疫苗中，也包含著好幾種復(fù)雜的成分。通常來說，一劑人用疫苗主要會包含抗原、佐劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、溶劑、乳化劑和雜質(zhì)等主要成分。

其中，抗原成分是疫苗的核心成分，一般是由特定病原微生物的抗原成分制成的，具有一定的免疫原性，可以引起機(jī)體產(chǎn)生針對該病原體的特異性保護(hù)性免疫應(yīng)答并形成免疫記憶作用，當(dāng)再次遇到該病原體感染時，機(jī)體可以產(chǎn)生特異、有效而迅速的免疫應(yīng)答，從而保護(hù)人體不受病原體的感染，避免相應(yīng)傳染病的發(fā)生。

采訪人：佐劑在疫苗中發(fā)揮什么作用？

王月丹：佐劑的主要作用機(jī)制主要包括三個方面：改變抗原的物理性狀，使其難以溶解和從體內(nèi)被清除，增加抗原在體內(nèi)的存在時間；非特異性地刺激T、B淋巴細(xì)胞的增殖，促進(jìn)免疫應(yīng)答；增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞的功能，提高抗原信號提呈的效率。使用佐劑，可以大大地提升抗原引起機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的能力，節(jié)約抗原的用量，在提升疫苗免疫效果的同時，降低生產(chǎn)的成本。

根據(jù)佐劑成分的不同，可以將其分為無機(jī)化合物佐劑（鋁等）、人工合成佐劑（CpG、細(xì)胞因子等）和生物性佐劑（如植物油、卡介苗等植物和細(xì)菌成分）等不同的類型，目前我國批準(zhǔn)人體疫苗使用的佐劑一般均為含鋁的無機(jī)化合物佐劑。

疫苗的另一個成分是抑菌劑或者防腐劑，主要是為了避免疫苗中發(fā)生細(xì)菌的污染和增殖。

采訪人：疫苗中的抑菌劑或者防腐劑對人體有害嗎？

王月丹：疫苗是一種需要注入人體內(nèi)應(yīng)用的生物制品，本身是細(xì)菌的良好培養(yǎng)基，容易被細(xì)菌等微生物污染，但是，又不能采用高溫等物理消毒方法或者應(yīng)用常規(guī)化學(xué)消毒劑，否則將會導(dǎo)致疫苗成分的破壞而失效。因此，疫苗中應(yīng)用一定量的防腐劑是被允許的，也是必要的。

根據(jù)防腐劑成分的不同，一般可以分為含汞防腐劑和無汞防腐劑。雖然，二者被證明同樣的安全，但是由于汞的神經(jīng)毒性和可積累效應(yīng)，目前WHO也在呼吁盡量采用無汞制劑作為疫苗的防腐劑。

由于疫苗是一種以蛋白質(zhì)為主要成分的生物制品，在體外常溫下，容易發(fā)生降價而導(dǎo)致免疫原性下降，所以，添加一定的蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑，可以有效防止抗原成分降解，使其在有效期內(nèi)具有穩(wěn)定的質(zhì)量和效果。

一般來說，疫苗是通過皮下和肌肉注射等方式進(jìn)入體內(nèi)的，必須依靠溶劑和乳化劑配制成液體，才能夠進(jìn)行注射。此外，疫苗在生產(chǎn)過程中，難免會混入一定量的生產(chǎn)原料、中間產(chǎn)物或者降解代謝產(chǎn)物，也就是雜質(zhì)。雜質(zhì)雖然不是人們故意添加的，但是，其在疫苗中的出現(xiàn)是難以完全避免的，只能通過一定的方式，進(jìn)行控制，盡量降低雜質(zhì)的含量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

解構(gòu)北京的9價疫苗

采訪人：這次在北京開放預(yù)約接種的9價HPV疫苗，都有什么成分？

王月丹：根據(jù)默沙東公司公布的說明書，該疫苗的主要成分包括：

1. 抗原成分：重組HPV（包含與宮頸癌發(fā)生有關(guān)的高危血清型16，18，31，33，45，52和58型，以及與尖銳濕疣發(fā)生有關(guān)的低危血清型6和11型）衣殼蛋白2、病毒樣顆粒；

2. 佐劑：硫羥基磷酸鋁膠體；

3. 抑菌劑（或防腐劑）：硼酸鈉（俗稱硼砂）；

4. 穩(wěn)定劑：L-組胺酸（提高鋁佐劑疫苗的穩(wěn)定性，提高疫苗對PH值的穩(wěn)定性和對佐劑的吸附）；

5. 溶劑和乳化劑：生理鹽水（氯化鈉和水）及聚山梨醇酯（常用的乳化劑）；

6. 酵母蛋白。

采訪人：這里有您提到的“酵母”。

王月丹：酵母蛋白是一種HPV疫苗生產(chǎn)過程中可能殘留的雜質(zhì)成分（一劑9價疫苗中含有不超過7微克的酵母蛋白）。因?yàn)槟壳暗腍PV疫苗，主要是通過基因工程的技術(shù)，將編碼HPV衣殼蛋白的基因轉(zhuǎn)入到酵母中進(jìn)行生產(chǎn)。因?yàn)榻湍妇侨祟愖盍私獾囊环N真核模式生物，是基因工程中最常用的真核表達(dá)體系，是生產(chǎn)HPV疫苗的最佳生產(chǎn)系統(tǒng)。所以，在應(yīng)用酵母生產(chǎn)HPV疫苗時，酵母蛋白成分是HPV疫苗中難以避免的雜質(zhì)成分。但是，采用一定的方式，可以將酵母蛋白的含量控制在合理的范圍之內(nèi)，并且酵母蛋白還具有一定的非特異性激活人體T、B淋巴細(xì)胞的作用，可以發(fā)揮一定的佐劑效果。因此，默沙東也把酵母成分作為HPV疫苗的主要成分之一了。

采訪人：酵母過敏會對人體帶來哪些危害？

王月丹：接種HPV疫苗后，產(chǎn)生過敏現(xiàn)象，是一種應(yīng)該避免發(fā)生的不良反應(yīng)，輕者可以導(dǎo)致受種者出現(xiàn)皮疹等局部過敏癥狀，重者則可能引起血壓下降、休克或者支氣管平滑肌痙攣，甚至危及生命。

所以，對HPV疫苗的任何成分及其輔料過敏，是HPV疫苗接種的主要禁忌癥。而酵母作為HPV疫苗的主要雜質(zhì)成分，也是人類常見的過敏原，因此，對酵母過敏被列為HPV疫苗接種的首要禁忌癥。

采訪人：哪些人容易對酵母過敏呢？怎么知道自己對酵母過敏？

王月丹：這個目前還沒有研究或者沒有研究結(jié)論。在預(yù)約接種“宮頸癌”疫苗前，應(yīng)該首先了解自己是不是存在著對酵母等HPV疫苗成分的過敏，如果有酵母過敏的人，就不要接種HPV疫苗了。對酵母過敏的人群，可以選擇使用避孕套等其他措施，進(jìn)行HPV感染及宮頸癌的預(yù)防，不僅安全，而且和接種疫苗同樣有效。

采訪人：還有其他的禁忌癥需要注意的嗎？

王月丹：HPV疫苗接種禁忌癥應(yīng)該是指對該疫苗組成的所有成分存在過敏的人群，在其說明書中特別強(qiáng)調(diào)了酵母過敏的風(fēng)險，但如果對9價疫苗的其他成分過敏，則也是該疫苗接種的禁忌癥。此外，對于懷孕或哺乳期的婦女、9歲以下的兒童、65歲以上的老年人以及使用免疫抑制的人群，也應(yīng)該慎用（或者盡量避免使用） HPV 疫苗，因?yàn)槠浒踩约笆找孢€尚未明確或者存在免疫效果不佳的問題。

文/付東紅(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部)