劉斯洋、徐訊、金鑫（從左至右）在實驗室

中國人乙肝病毒攜帶率更高？南方人免疫力更強？攜帶某種基因更容易懷上雙胞胎？這些有關(guān)中國人群基因遺傳的問題，如今都有了科學(xué)依據(jù)，相關(guān)研究成果日前發(fā)表在國際頂級期刊《細(xì)胞》雜志上。

這是一項由中國科學(xué)家主導(dǎo)，歷時兩年完成，迄今為止最大規(guī)模的中國人基因組學(xué)大數(shù)據(jù)研究成果。研究團(tuán)隊來自深圳華大，科學(xué)家通過對14余萬中國人的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行深入研究，首次揭秘了中國人群基因遺傳的諸多特征，填補了大規(guī)模中國人基因組學(xué)研究領(lǐng)域的眾多空白。

■我國南北方人群部分基因頻率有明顯差異

“北方飄雪你穿著秋褲,南方的我正‘風(fēng)餐露宿’。”一句調(diào)侃，道出了我國南北氣候的差異。

不過我國的南北差異可不僅僅體現(xiàn)在氣候上，也體現(xiàn)在人群的遺傳規(guī)律上。但長時間以來，由于實驗研究抽樣不充分，導(dǎo)致我們對自身的遺傳特征認(rèn)識不多。

“你知道嗎？受遺傳背景和氣候、飲食、病原體等環(huán)境因素帶來的自然選擇壓力的影響，我國南北方人群在部分基因的頻率上也呈現(xiàn)出明顯差異。比如，一些免疫力相關(guān)的基因頻率呈南高北低趨勢，而部分脂肪代謝相關(guān)的基因正好相反。”該研究的主要負(fù)責(zé)人之一、華大生命科學(xué)研究院母嬰研究所副所長金鑫博士告訴記者，借助14余萬份基因檢測數(shù)據(jù)，研究小組成功構(gòu)建了包含904萬個多態(tài)性位點在內(nèi)的中國人基因頻率數(shù)據(jù)庫（CMDB），并在此基礎(chǔ)上分析出差異化的南北遺傳特征。

為什么北方人脂肪代謝率更高，而南方人免疫力更強呢？金鑫表示，可能是因為古代在中國北方、西北地區(qū)如新疆、青海和內(nèi)蒙古等省份，蔬菜獲取相對比較困難，因而生活在這些地區(qū)的人們?nèi)忸悢z入比例較大。因此，促進(jìn)脂肪代謝率的等位基因在這些地區(qū)呈現(xiàn)明顯富集的趨勢。而在古代，中國南方自然環(huán)境惡劣，病原微生物尤其是瘧疾盛行，因此對于生存于該地區(qū)的人在免疫力方面有較高的要求。

基因頻率的南北差異，還體現(xiàn)為南北人群疾病譜的不同。比如，南方人特別是兩廣和云南地區(qū)，地中海貧血（簡稱“地貧”）的發(fā)病概率較高，而北方人白化病的發(fā)病率更高。

“目前我們已經(jīng)能夠解釋南方人‘地貧’發(fā)病率較高的原因。這一方面是因為自然選擇，攜帶‘地貧’致病基因的人抗瘧疾的能力較強；另一方面，則跟區(qū)域人群的祖源有關(guān)。也就是說，雖然中國南北方人有諸多相似但又有所不同，適應(yīng)環(huán)境和祖先遺傳是差異的主因。但關(guān)于白化病，目前我們的研究雖然發(fā)現(xiàn)了北高南低的遺傳規(guī)律，卻還不能給出充分的解釋，需要進(jìn)一步研究。”金鑫告訴記者。

發(fā)現(xiàn)了疾病譜的差異，衛(wèi)生部門就可以根據(jù)疾病譜制定更加精準(zhǔn)的公共衛(wèi)生防控政策。“比如‘地貧’，利用基因科技的手段，其發(fā)病目前在云南和兩廣地區(qū)已經(jīng)得到了很好的控制。未來，根據(jù)中國人基因頻率數(shù)據(jù)庫，會有更多地方制定更加精準(zhǔn)的公共衛(wèi)生防控政策，讓更多地方病得到更好的防治。”研究成果第一作者劉斯洋博士向記者解釋。

■測算身高或可成真

在構(gòu)建中國人基因頻率數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上，華大的研究團(tuán)隊還開展了多種表型的全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)了人的身高、體重、易懷雙胞胎等表型與基因之間的關(guān)聯(lián)。

研究成果的通訊作者、華大生命科學(xué)研究院院長徐訊博士告訴記者，通過數(shù)據(jù)分析，研究小組一次性發(fā)現(xiàn)并且驗證了48個與身高顯著相關(guān)的基因位點，以及13個與身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)顯著相關(guān)的基因位點，包括這些位點在內(nèi)的常見突變位點分別解釋了48%的身高遺傳率以及10%的BMI遺傳率。隨著研究的進(jìn)一步深入，科學(xué)家和算法工程師有可能可以利用這些信息，構(gòu)建一套適合于中國人的身高預(yù)測模型，從而通過基因數(shù)據(jù)推斷出個人的身高情況。

“不過測算身高并不是科學(xué)研究的最終目的。但科學(xué)家在了解了基因跟身高之間關(guān)系之后，可為某些疾病的治療提供更多參考依據(jù)。比如，在發(fā)現(xiàn)人的身高異常和基因突變的關(guān)聯(lián)之后，科學(xué)家可能據(jù)此找出矮小癥治療的靶點或者跟骨質(zhì)發(fā)育相關(guān)的一些新藥靶標(biāo)。當(dāng)然，新藥物的研發(fā)需要較長時間，但前期的這些科學(xué)發(fā)現(xiàn)，會給以后的科學(xué)研究增加更多辨識。”劉斯洋強調(diào)。

除了揭示身高體重的遺傳特征，研究小組還對懷孕年齡和雙胎懷孕兩個表型進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了與懷孕年齡顯著相關(guān)的基因位點。

“女性的生育年齡受社會因素和生理因素共同影響，其中基因起著關(guān)鍵作用。我們這次大樣本的研究則發(fā)現(xiàn)，女性的生育年齡跟一個叫EMB的基因有關(guān)。EMB基因型不同的女性，生育年齡的高低存在差異。也就是說，一個人什么時候‘想’生，很可能要由她的基因說了算。”金鑫笑言。

實際上，基因除了能夠影響一個人“什么時候想生”，還能影響這個人一胎能“生幾個”。據(jù)劉斯洋介紹，母親的NRG1基因不但影響甲狀腺功能，還能影響生雙胞胎的幾率。如果這個基因表達(dá)量偏高，不但容易讓人甲狀腺素分泌增加，還容易讓人懷雙胞胎。“與此相關(guān)，一些雙胞胎媽媽脾氣暴躁，也許是因為NRG1基因表達(dá)量高導(dǎo)致的甲狀腺素分泌高。”金鑫補充道。

■繪制中國人群遺傳結(jié)構(gòu)圖，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)“加碼”

構(gòu)建了中國人群的遺傳結(jié)構(gòu)圖，也是本次研究的另一項重要貢獻(xiàn)。

“根據(jù)研究數(shù)據(jù)，我們繪制了涵蓋31個省份，包括漢族與36個少數(shù)民族在內(nèi)的中國人群精細(xì)遺傳結(jié)構(gòu)圖。實際上，繪制遺傳結(jié)構(gòu)圖與繪制地圖相似。不同的是，以前我們繪制地圖是按照物理的位置去畫，今天是按照基因的關(guān)系來畫。遺傳結(jié)構(gòu)圖既體現(xiàn)了漢族與少數(shù)民族群體的遺傳結(jié)構(gòu)特點，也體現(xiàn)了中國各省與歐洲、南亞、東亞人群的基因交流程度（或者說是通婚程度）。這些特點，證實了當(dāng)今中國人的遺傳特征，同時受到絲綢之路及近代人口大規(guī)模遷徙等因素的多重影響。”徐訊表示。

比如，甘肅以及靠近甘肅省的寧夏和青海等省份，漢族人群體中所含有的歐洲血統(tǒng)高于其他省份，達(dá)到全國平均水平的1.7倍。對此，研究團(tuán)隊的解釋是，這些地區(qū)是古絲綢之路所經(jīng)過的地方，作為曾經(jīng)的文化和商業(yè)匯聚地，各種血統(tǒng)的人匯聚于此，因而也擁有了更多的繁衍機會。

中國人群遺傳結(jié)構(gòu)圖的繪制，也為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)添加了“砝碼”。

“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實施的關(guān)鍵之一，是要明確所進(jìn)行治療或者診斷人群的基本基因特征。以往科學(xué)家的很多研究，比如藥物的開發(fā)、疾病的診斷等，所使用的都是白種人的數(shù)據(jù)庫和基因組，然后用很少量中國人的基因數(shù)據(jù)作為參照，其精準(zhǔn)性就受到了中國科學(xué)家的質(zhì)疑。以乳腺癌為例，眾所周知影星安吉麗娜·朱莉在基因檢測之后發(fā)現(xiàn)自己是高危人群，然后就采取了比較激進(jìn)的腫瘤防治策略———切除了雙側(cè)的乳腺和卵巢。那么導(dǎo)致白種人發(fā)病風(fēng)險提升的基因突變對中國人影響如何，是明顯提高致病風(fēng)險還是影響不大？這需要大數(shù)據(jù)來說話。因而在擁有中國人群的遺傳結(jié)構(gòu)圖之后，未來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)針對中國人群的診療方案就能擁有更高分辨率，能夠精準(zhǔn)到每一個具體人群，這樣就會有更多的人從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中受益。”金鑫強調(diào)。

■首次揭示中國人病毒圖譜

在這次發(fā)表的成果中，華大的研究小組還首次全面揭示了中國人病毒圖譜。

根據(jù)病毒圖譜科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，人體血液中攜帶的病毒也體現(xiàn)了高度的地域性。比如，中國人血漿的病毒組與歐洲人存在比較大的差異——在歐洲人群中排名前兩位的病毒分別是與皮膚急疹相關(guān)的皰疹病毒7型，以及與鼻咽癌相關(guān)的皰疹病毒4型，而在我國人群中排在首位的則是乙肝病毒，其感染發(fā)生率大約為2.5%。

在分析病毒易感性和基因型之間的關(guān)系時，科學(xué)家們還首次發(fā)現(xiàn)了一個與皰疹病毒6型易感性極顯著相關(guān)的基因突變。

“可能很多人都對皰疹病毒6型比較陌生，因為它不像艾滋病毒、SARS病毒、埃博拉病毒一樣，常常直接危及人的性命。傳統(tǒng)的研究也只是認(rèn)為，這種病毒只會讓嬰兒和成人長皮疹、紅斑，多數(shù)患者都會迅速痊愈。但就在今年6月，國外有研究團(tuán)隊發(fā)表論文表示，看似溫和的皰疹病毒6型竟然與阿爾茨海默癥顯著相關(guān)。”金鑫表示，這項結(jié)果對阿爾茨海默癥的研究也有重要的參考價值，如果研究結(jié)果能夠進(jìn)一步得到證實，會對阿爾茨海默癥的防治和藥物研發(fā)帶來全新的機遇。

除填補了大規(guī)模中國人基因組學(xué)研究領(lǐng)域的眾多空白，徐訊表示，華大的這項研究成果還有兩項重要意義。“首先，這標(biāo)志著生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)已經(jīng)從單個樣本的檢測和診斷，正式進(jìn)入了基因大數(shù)據(jù)時代；其次，該研究也驗證了基于大人群的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究已成為新的科研模式，對基因組學(xué)大數(shù)據(jù)研究具有開創(chuàng)性價值。未來，這些大數(shù)據(jù)深度研究或?qū)⒃谶z傳病診斷、腫瘤研究、藥物研發(fā)等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。”徐訊說。

值得一提的是，這是高水平國際學(xué)術(shù)期刊第一次認(rèn)同在其上發(fā)表基因組學(xué)文章所使用的數(shù)據(jù)僅需保存于深圳國家基因庫，而無需向境外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行備份。這意味著國際學(xué)術(shù)期刊對我國遺傳資源的充分尊重與認(rèn)同，也代表著中國已經(jīng)完全有能力與實力管理并保護(hù)我國重要的遺傳資源。