上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院普外科裘正軍教授領(lǐng)銜的團隊經(jīng)過多年研究，日前在腫瘤轉(zhuǎn)移機制研究上實現(xiàn)突破。他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞可通過攜帶信號分子的外泌體馴化巨噬細胞，逃脫免疫監(jiān)控，實現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究論文發(fā)表在最新一期國際權(quán)威腫瘤學(xué)雜志《癌癥研究》上。

以胰腺癌為主的消化道腫瘤約占惡性腫瘤總量的“半壁江山”。胰腺癌是一種發(fā)病隱匿，進展迅速，預(yù)后極差的消化道惡性腫瘤，主要原因在于其早期難診斷、易轉(zhuǎn)移。闡明其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的具體機制，尋找新的分子診療靶點具有重要意義。

課題組首先采用電鏡和NTA等技術(shù)，測定了低氧可以使得腫瘤細胞分泌的外泌體增多。外泌體是由細胞在胞吞過程中產(chǎn)生的直徑為30納米~150納米的膜性囊泡，能攜帶DNA、miRNA等各種生物活性分子，進行細胞間信息交流，廣泛存在于血液、尿液等各種體液中。這就為腫瘤細胞“拉幫結(jié)派”以實現(xiàn)“陣地轉(zhuǎn)移”提供了“通訊手段”。

課題組將低氧下腫瘤細胞分泌的外泌體與巨噬細胞共孵育之后，發(fā)現(xiàn)攝取外泌體之后的巨噬細胞“叛變”了，巨噬細胞被“馴化”成了M2型巨噬細胞。研究已知，M2型巨噬細胞能參與抗炎反應(yīng)、血管生成以及促進腫瘤生長轉(zhuǎn)移等。這說明腫瘤細胞在發(fā)生轉(zhuǎn)移的過程中，能有效利用腫瘤微環(huán)境中別的基質(zhì)細胞，“拉幫結(jié)派”來達到自己的目的。

課題組利用miRNA芯片技術(shù)檢測到miRNA-301a在低氧下表達明顯升高了，將富集了miRNA-301a的外泌體與巨噬細胞共孵育之后，巨噬細胞中miRNA-301a的表達也明顯升高。進一步研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-301a通過下調(diào)抑癌基因PTEN，激活PI3Kγ這一巨噬細胞M2極化的關(guān)鍵信號分子，從而實現(xiàn)“馴化”巨噬細胞目的。課題組檢測了腫瘤病人血液外泌體中miRNA-301a的表達，發(fā)現(xiàn)其與病人的TNM分期成正相關(guān)，與生存率成負相關(guān)。繼而通過獨立回歸分析發(fā)現(xiàn)，miRNA-301a可以作為胰腺癌的獨立預(yù)后因素。此外，通過尾靜脈注射構(gòu)建裸鼠肺轉(zhuǎn)移模型，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)被腫瘤細胞外泌體誘導(dǎo)極化后的巨噬細胞同樣能促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。

課題組首次證實Exosomal-miR-301a在腫瘤免疫逃逸以及轉(zhuǎn)移中的調(diào)控作用。Exosomal-miR-301a作為促癌分子，有可能成為以胰腺癌為主的消化道腫瘤新的診療靶點，具有重要理論價值和臨床意義。（特約記者楊靜）