南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腎內(nèi)科國家腎臟病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 劉友華

隨著人口老齡化和高血壓、糖尿病患者的增多，慢性腎臟病的發(fā)病率已占成年人口10%～13%。毋庸置疑，慢性腎病已經(jīng)成為一種全球公共健康問題，嚴(yán)重威脅人類健康，且?guī)砭薮蠼?jīng)濟負擔(dān)。因此，如何延緩慢性腎病進展，降低終末期腎病的發(fā)生率是當(dāng)前國際醫(yī)學(xué)界所面臨的巨大挑戰(zhàn)和迫切難題。

無論病因如何，慢性腎病進展的最終歸途是腎臟纖維化、瘢痕組織的形成和腎功能衰竭。腎臟纖維化的病變特征是大量的炎性細胞浸潤、腎小管萎縮、間質(zhì)肌成纖維細胞激活及其導(dǎo)致的細胞外基質(zhì)成分過度堆積，最終取代正常的腎臟結(jié)構(gòu)、形成瘢痕，造成腎臟功能的喪失與衰竭。大量臨床實踐和實驗數(shù)據(jù)表明，腎臟纖維化是導(dǎo)致腎功能逐漸喪失的主要因素，其病變程度與病情預(yù)后密切相關(guān)。因此，長期以來腎臟纖維化一直是國際腎臟病領(lǐng)域極其關(guān)注的研究熱點，而我們團隊作為國家腎臟病臨床研究中心，自然也格外關(guān)注這一科學(xué)問題。

誰推進了腎臟纖維化

從我們的研究成果看，發(fā)育信號Wnt在腎臟纖維化的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用。特別是近年發(fā)現(xiàn)腎素血管緊張素系統(tǒng)中的多種基因都是Wnt直接的下游靶基因。由于腎素血管緊張素系統(tǒng)的活化是慢性腎病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機制，因此靶向抑制Wnt有望同時抑制該系統(tǒng)多種基因，這或許是未來治療腎臟纖維化的全新途徑。

從分子水平看，腎臟纖維化的分子基礎(chǔ)是細胞外基質(zhì)的過度表達和堆積，其主要取決于腎臟間質(zhì)肌成纖維細胞。當(dāng)腎臟受損時，其主要損傷部位是腎小管上皮細胞。而受損的小管細胞如何誘導(dǎo)成纖維細胞活化，一直是困惑腎臟病專家的難題。在研究過程中，團隊發(fā)現(xiàn)音猬信號在腎小管上皮細胞特異表達，而其靶細胞則為間質(zhì)成纖維細胞。據(jù)此提出音猬信號是人們長期尋找的一種腎小管細胞來源的成纖維細胞生長因子，介導(dǎo)“腎小管上皮-間充質(zhì)細胞對話”。

另外，通過解析腎臟纖維化過程中組織微環(huán)境的分子變化，首次提出富含腱糖蛋-C的細胞外基質(zhì)網(wǎng)架是促腎纖維化微環(huán)境的新概念。這些研究對闡明慢性腎病時細胞外基質(zhì)過度沉積和瘢痕形成的機制，以及為研發(fā)靶向抑制成纖維細胞活化的治療方案提供了理論依據(jù)。

怎樣能無創(chuàng)監(jiān)測病情

腎臟纖維化的診斷依賴腎活檢，屬創(chuàng)傷性檢查，難以多次重復(fù)。因此，尋找生物標(biāo)志物，對發(fā)病過程進行無創(chuàng)而準(zhǔn)確的動態(tài)監(jiān)測是臨床亟待解決的問題。分析尿液中生物標(biāo)志物可能是有效診斷腎臟病的新方法。經(jīng)過努力，我們在尿液中鎖定了基質(zhì)金屬蛋白-7，其水平與腎臟纖維化密切相關(guān)，或?qū)⒊蔀槲磥韺δI臟纖維化無創(chuàng)檢查和動態(tài)監(jiān)測的“希望之星”。

如何對抗腎臟纖維化

遏制腎臟纖維化的進展是所有人的愿望。在前期的基礎(chǔ)研究中，我們已然發(fā)現(xiàn)了腎臟纖維化形成的關(guān)鍵因素。循著這一思路，團隊開始嘗試定向設(shè)計抑制腎纖維化的關(guān)鍵信號通路，篩選治療新藥。鑒于Wnt信號在腎臟纖維化中的重要作用，團隊采用小分子抑制劑，靶向阻斷這個信號通路保護腎臟。另外，我們也嘗試從中藥提取物中篩選、鑒定和純化一系列拮抗腎纖維化的單體化合物，并驗證了它們防治腎纖維化的療效。篩選和鑒定Klotho來源的多肽，證明它能阻斷腎性纖維化、減少蛋白尿、改善腎功能。相關(guān)成果已經(jīng)獲得國家發(fā)明專利，有望開發(fā)出具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的抗腎臟纖維化新藥。

通過大樣本流行病學(xué)調(diào)查，我們發(fā)現(xiàn)葉酸缺乏是我國農(nóng)村高血壓人群腎功能減退的重要危險因素。針對該特點，完成了“補充葉酸防治中國高血壓人群慢性腎損傷”的研究（CSPPT-CKD），證明補充葉酸使慢性腎病患者的腎功能減退風(fēng)險降低56%，同時顯著降低腎功能減退和死亡聯(lián)合終點的風(fēng)險。

另外，通過前瞻性隨機對照研究證實，采用腎素血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑向上滴定法治療，能顯著降低晚期慢性腎病患者進展為終末期腎病的風(fēng)險，甚至第4期慢性腎病患者也能因上述治療而受益。如今，這些臨床研究結(jié)果已被國際慢性腎病臨床指南（KDIGO）采納。

腎臟纖維化是一個高度動態(tài)的過程，學(xué)術(shù)問題復(fù)雜，需要更深入研究的課題還有很多。比如闡明腎臟肌成纖維細胞的來源、激活和異質(zhì)性；分析腎臟纖維化各種重要信號通路的相互作用；探討腎臟纖維化的遺傳和表觀遺傳學(xué)機制；建立風(fēng)險預(yù)測體系；研發(fā)新藥或新途徑等，這些都是我們團隊和國內(nèi)同行今后需要努力解決的。