四色熒光小豬，亨廷頓舞蹈癥小豬，能分泌人胰島素、血清素的小豬……世界頂尖轉(zhuǎn)基因動(dòng)物專家之一、中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員賴良學(xué)說(shuō)，自己是“每天與豬打交道的人”。2001年，他成功培育出世界第一例基因敲除克隆豬，轟動(dòng)一時(shí)。在此后的近20年間，他利用基因編輯技術(shù)，培育出多種可以為人類“試藥”的疾病模型豬，還利用豬作為生物反應(yīng)器，使其分泌出人的胰島素等人源蛋白，為糖尿病等疾病患者帶來(lái)福音。豬是目前為止發(fā)現(xiàn)的最適合為異種移植提供器官的物種，賴良學(xué)表示，在豬身上培育人源器官，再將其移植到人身上的“未來(lái)”不是夢(mèng)。

世界第一例基因敲除克隆豬出自他手

“我做研究有個(gè)理念，就是喜歡做第一，其他人做過(guò)的東西我很少做。”賴良學(xué)的科學(xué)夢(mèng)，也是伴隨著許多“第一”逐一實(shí)現(xiàn)的。

1992年，在解放軍獸醫(yī)大學(xué)研究生畢業(yè)后，賴良學(xué)考取了東北農(nóng)業(yè)大學(xué)生物工程系博士，師從著名動(dòng)物組織胚胎學(xué)專家秦鵬春。賴良學(xué)說(shuō)，這是自己科研生涯的第一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)。如今，秦教授的學(xué)生在全世界都發(fā)揮了重要作用，世界上三分之一的“第一個(gè)”克隆動(dòng)物都出自同門(mén)師兄弟之手。其后，他跟隨國(guó)內(nèi)最早從事干細(xì)胞研究的三位科學(xué)家之一——中科院遺傳發(fā)育研究所鄭瑞珍，從事干細(xì)胞研究。1995年至1997年之間，他跟隨研究獸醫(yī)的工程院院士殷震，開(kāi)展轉(zhuǎn)基因羊研究，第一次接觸到分子生物學(xué)和顯微注射。

一直聚焦前沿技術(shù)的賴良學(xué)在科研路上不斷取得突破。1998年，在世界上第一只克隆大動(dòng)物——多莉羊誕生的第二年，他在一個(gè)國(guó)外著名的大動(dòng)物科學(xué)研究中心攻讀博士后，從事胚胎克隆技術(shù)的研究。當(dāng)時(shí)，人們希望把豬的器官移植到人的身上，解決人器官短缺問(wèn)題。但是，豬跟牛、羊等大動(dòng)物一樣，身上攜帶“半乳糖”基因，必須將這種基因敲除，移植到人體內(nèi)才能使豬的免疫原性更接近人類，減少排斥反應(yīng)，當(dāng)中就需要用到基因編輯技術(shù)及動(dòng)物克隆技術(shù)。然而，從1998年到2001年之間，來(lái)自世界各國(guó)的博士后換了一撥又一撥，始終沒(méi)能實(shí)現(xiàn)克隆豬的突破。

2001年，在大動(dòng)物克隆技術(shù)及基因編輯技術(shù)都得到突破的背景下，賴良學(xué)將這兩種技術(shù)結(jié)合，成功培養(yǎng)出第一只敲除了半乳糖基因的克隆豬，2002年1月以第一作者身份在《science》雜志上發(fā)表了文章，繼多莉羊后再次引起世界轟動(dòng)。

賴良學(xué)同時(shí)也開(kāi)創(chuàng)了克隆豬的培育方法。多莉羊之后，克隆豬培育技術(shù)一直不成功，賴良學(xué)琢磨許久后想到，豬是多胎動(dòng)物，而且胚胎質(zhì)量遠(yuǎn)不如羊，于是他大大增加了豬的胚胎移植數(shù)量，同時(shí)縮短了體外培育時(shí)間，目前該方法已經(jīng)成為世界上克隆豬培育的通用方法。

“豬豬賓館”擁有世界上種類最多轉(zhuǎn)基因豬

2007年，賴良學(xué)在廣州建立起自己的實(shí)驗(yàn)室。通過(guò)與南方醫(yī)科大學(xué)顧為望教授合作，他僅花了半年時(shí)間就培育出多基因修飾克隆豬，從外觀上看，就是可以發(fā)四種光的“四色熒光豬”。如今，他的“豬豬賓館”已經(jīng)擁有世界上種類最多的轉(zhuǎn)基因豬。不僅如此，他還幫助其他實(shí)驗(yàn)室建立基因編輯的技術(shù)體系。

賴良學(xué)幽默地表示，自己“每天都要跟豬打交道”,從給豬加飼料，到打掃糞便，從做手術(shù)到給豬“孕檢”，從頭到尾，豬的每一種特性他都非常熟悉。

賴良學(xué)解釋，培育轉(zhuǎn)基因豬有很大的價(jià)值。在農(nóng)業(yè)方面，可以通過(guò)對(duì)豬的基因改造，提高豬肉產(chǎn)量，改善豬肉的質(zhì)量，增加豬肉的營(yíng)養(yǎng)成分；還可以通過(guò)添加抗病基因提高豬的抗病能力，通過(guò)改變腸道基因減輕豬糞對(duì)環(huán)境的污染。

在生物醫(yī)藥方面，由于豬的心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚、營(yíng)養(yǎng)需要、骨骼發(fā)育以及礦物質(zhì)代謝等都與人的情況極其相似，且繁殖周期短，轉(zhuǎn)基因豬對(duì)于人類有著更為重要的意義。“第一是可以進(jìn)行異種器官移植，把豬的器官移植到人身上，比如把豬的腎臟、心臟、胰臟、角膜等往人身上移。第二是動(dòng)物模型，通過(guò)基因敲除技術(shù)，讓豬獲得人的疾病，利用疾病豬模型進(jìn)行人類疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)理、疾病的藥物和干細(xì)胞治療研究。第三是產(chǎn)生人源蛋白，比如人的凝血因子及血清白蛋白等。第四是人源化器官的實(shí)現(xiàn)，即讓豬體內(nèi)長(zhǎng)出人的器官。”賴良學(xué)解釋。

暨南大學(xué)的“夫妻檔”科學(xué)家李曉江、李世華多年來(lái)從事單基因致病的退行性疾病——亨廷頓病癥的研究，但是在轉(zhuǎn)基因小鼠及轉(zhuǎn)基因猴子身上建立的疾病模型均不理想，不是與人的病癥相距太大，就是在短時(shí)間內(nèi)便死亡，難以達(dá)到篩選治療疾病的藥物的目的。2010年，這對(duì)“夫妻檔”找到了賴良學(xué)，雙方一拍即合，他們合作培育出世界首例亨廷頓舞蹈病基因敲入豬，可以精準(zhǔn)地模擬出人類神經(jīng)退行性疾病，未來(lái)有望找到治療帕金森、老年癡呆等疾病的方法，被譽(yù)為神經(jīng)退行性疾病研究領(lǐng)域的“里程碑”。

未來(lái)要讓豬體內(nèi)長(zhǎng)出人的器官

因?yàn)樨i與人的相似性，利用豬作為生物反應(yīng)器，培養(yǎng)人需要的高生物活性物質(zhì)，是該領(lǐng)域科學(xué)家一直在努力的方向。

人血清白蛋白，俗稱“生命制品”，是一種從健康人血中提煉加工而成的特殊藥品，是危重病人的“救命藥”，可以治療失血?jiǎng)?chuàng)傷、燒傷引起的休克、肝硬化等。我國(guó)由于血漿原料短缺使白蛋白市場(chǎng)供應(yīng)不濟(jì)，造成人血白蛋白一藥難求的局面。同樣的，賴良學(xué)團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)豬的基因進(jìn)行編輯，使豬完全產(chǎn)生人的血清白蛋白，一旦通過(guò)安全檢測(cè)，就能解決人血清白蛋白短缺的問(wèn)題。

通過(guò)豬產(chǎn)生人源化蛋白已實(shí)現(xiàn)，而在豬體內(nèi)培育出人源化器官，再移植到人身上，則是各國(guó)都希望率先突破的領(lǐng)域。賴良學(xué)透露，自己目前正在主持一項(xiàng)國(guó)家先導(dǎo)項(xiàng)目，主要就是圍繞這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行。這項(xiàng)技術(shù)的原理是，通過(guò)基因敲除技術(shù)，將豬某一個(gè)組織器官的基因敲除掉，使其不長(zhǎng)這個(gè)器官，然后將人的干細(xì)胞植入豬的胚胎內(nèi)，使豬的體內(nèi)長(zhǎng)出人的器官，再將長(zhǎng)出的器官移植到有需要的患者身上。賴良學(xué)坦言，這些技術(shù)尚處于起步階段，盡管如此，他仍堅(jiān)信，在轉(zhuǎn)基因豬體內(nèi)培育人源器官、為人類解決器官短缺的“未來(lái)”不是夢(mèng)。

賴良學(xué)

中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員，吉林大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)/教授，博士生導(dǎo)師，華南干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究所副所長(zhǎng)。同時(shí)也是國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863）重點(diǎn)項(xiàng)目主持人，國(guó)家重大基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃（973）項(xiàng)目首席科學(xué)家，中國(guó)海外杰出青年基金獲得者。2013年入選“南粵百杰”。

研究領(lǐng)域

人和動(dòng)物胚胎干細(xì)胞的分離培養(yǎng)、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的建立、動(dòng)物克隆及人類治療性克隆、體外受精及其影響因素

創(chuàng)新感言

我從小就好奇心很強(qiáng)，好奇是創(chuàng)新的動(dòng)力。大學(xué)本科的時(shí)候，我就認(rèn)定以后要走科研的道路。我做研究有兩個(gè)特點(diǎn)，一是偏向技術(shù)和應(yīng)用，我認(rèn)為應(yīng)該做些對(duì)社會(huì)有用的東西；二是我喜歡做“第一”，原則上別人做過(guò)的東西，我不會(huì)再做。

失敗對(duì)于科研來(lái)說(shuō)很正常。如果做一個(gè)成功一個(gè)，就不是“科研”，而是“生產(chǎn)”。克服困難是科學(xué)家的一種本能。遇到某個(gè)困難的時(shí)候，我們會(huì)想方設(shè)法克服它，如果實(shí)在解決不了，就會(huì)想如何繞過(guò)它以達(dá)到最終目標(biāo)，但是不會(huì)放棄。（記者羅樺琳 訊員黃博純）