在中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院2樓一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的存儲(chǔ)間里，放著10多個(gè)足有半人高的液氮罐。罐里放置著一排排試管架，每根試管中“沉睡”著成千上萬條讓普通人避之不及的瘧疾病原體——瘧原蟲。中科院廣州生物院研究員陳小平笑著說，自己30多年來都在跟瘧原蟲打交道，天天研究和觀察瘧原蟲，已經(jīng)看出了“感情”。

與瘧原蟲“結(jié)緣”要追溯到三十多年前的一堂流行病課。當(dāng)時(shí)的“靈光一閃”讓陳小平花了30多年時(shí)間探究瘧原蟲與癌癥之間的“對(duì)抗”關(guān)系。

從臨床醫(yī)生到疾控醫(yī)師再到基礎(chǔ)科研人員，陳小平終于揭開了“以毒攻毒”的謎題，找到使用瘧原蟲治療癌癥的機(jī)理及方法。

文/廣州日?qǐng)?bào)全媒體記者羅樺琳 通訊員黃博純

圖/廣州日?qǐng)?bào)全媒體記者楊耀燁

棄醫(yī)從研：做基礎(chǔ)研究 從源頭救人

1980年，陳小平從廣東醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)畢業(yè)后，成為一名感染科醫(yī)生。在醫(yī)院里，他每天都要接觸各種各樣的傳染病人，其中見得最多的是肝炎病人。看著這些病人從肝炎轉(zhuǎn)為肝硬化，再轉(zhuǎn)為肝癌，病情一步步加重卻沒有有效的治療手段，年輕的陳小平心理受到巨大的沖擊。“一個(gè)滿懷信心和熱情的醫(yī)科畢業(yè)生，帶著挽救生命的愿望走上崗位，卻發(fā)現(xiàn)許多疾病在醫(yī)學(xué)上都沒法解決。”陳小平回憶起往事，面對(duì)現(xiàn)實(shí)，當(dāng)時(shí)的他認(rèn)定“我們需要更多的基礎(chǔ)研究，找到癌癥等疾病的發(fā)病機(jī)理，然后基于發(fā)病機(jī)理找到新的治療方法，才能從源頭上挽救病人的生命。”

抱著這種想法，在當(dāng)了五年臨床醫(yī)生后，陳小平考取了中山醫(yī)科大學(xué)傳染病學(xué)研究生，從臨床轉(zhuǎn)向更基礎(chǔ)的病理研究。

1988年，研究生畢業(yè)后，他到了廣州市衛(wèi)生防疫站(后更名廣州市疾病預(yù)防控制中心)。此后，他又在中山醫(yī)科大學(xué)完成了病原生物學(xué)博士學(xué)位，并在疾控中心先后擔(dān)任微生物科主任、艾滋病研究室主任等職務(wù)。2004年，中科院廣州生物院正式成立，在全球范圍內(nèi)招募科研人員，陳小平很快加入，成為該院第一批研究員。

潛心科研：課堂靈光閃 探索三十年

抱著從源頭上治病救人念頭的陳小平，如愿進(jìn)入中山醫(yī)科大學(xué)就讀。但他沒想到的是，一次課堂上意外獲得的“靈感”開啟了今后30多年的科研探索歷程。

在一節(jié)流行病學(xué)課上，老師掛了一幅瘧疾在全球范圍內(nèi)的流行圖，地圖顯示瘧疾主要集中在非洲等蚊子密集的熱帶地區(qū)。過了幾周，在腫瘤流行病學(xué)課上，老師又掛了另一張腫瘤地圖。陳小平的腦中靈光一閃，依稀覺得“好像哪里多瘧疾，哪里腫瘤的死亡率就低”。會(huì)不會(huì)癌癥病人得了瘧疾就會(huì)好轉(zhuǎn)呢？

有了這個(gè)“閃念”后，陳小平開始留意流行病學(xué)的有關(guān)數(shù)據(jù)。2004年加入中科院廣州生物院后，陳小平開始系統(tǒng)論證瘧疾與癌癥之間的關(guān)系。

陳小平與他的博士研究生及研究助理一道，收集了從1955年至2008年間全球范圍內(nèi)的瘧疾發(fā)病率及癌癥死亡率數(shù)據(jù)，同時(shí)與哈佛大學(xué)的一位統(tǒng)計(jì)學(xué)教授合作，建立數(shù)學(xué)模型進(jìn)行全球的流行病學(xué)分析。最終發(fā)現(xiàn)，瘧疾的發(fā)病率與腫瘤死亡率之間確實(shí)存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系。

與此同時(shí)，陳小平開始通過一系列的實(shí)驗(yàn)尋找瘧疾發(fā)病率與單個(gè)腫瘤死亡率之間的關(guān)系。小鼠實(shí)驗(yàn)證明，瘧原蟲感染顯著延長肺癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等實(shí)體腫瘤荷瘤小鼠的壽命。

經(jīng)過10多年的研究，陳小平團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象背后的機(jī)理。以小鼠為例，癌癥小鼠感染瘧原蟲之后，其免疫細(xì)胞，例如NK細(xì)胞和T細(xì)胞等會(huì)被激活，這些免疫細(xì)胞激活之后會(huì)殺死腫瘤細(xì)胞。與此同時(shí)，腫瘤組織中起到抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的“四大金剛”細(xì)胞(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓性來源的抑制細(xì)胞、癌癥相關(guān)的纖維母細(xì)胞、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞)也會(huì)被瘧原蟲感染所抑制，因而解放了腫瘤組織中的免疫抑制微環(huán)境，并促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)入到腫瘤中去，從而有效殺死腫瘤細(xì)胞。打個(gè)比喻，就是腫瘤會(huì)釋放一系列信號(hào)，對(duì)免疫系統(tǒng)施行催眠，而瘧原蟲感染強(qiáng)烈地喚醒和激活了免疫系統(tǒng)，讓免疫系統(tǒng)去識(shí)別、殺滅腫瘤。

初見成果：治肺癌病人 研癌癥疫苗

2016年，陳小平研究團(tuán)隊(duì)與鐘南山院士團(tuán)隊(duì)合作，在獲得病患及家屬的同意后，將瘧原蟲治療方法用于3名晚期肺癌病人身上，其中2例有顯著療效，1例無效。其中1例的治療效果讓人頗為驚喜：他的頸部的轉(zhuǎn)移病灶消失，肺部原發(fā)病灶，由原來的“螃蟹狀”變?yōu)椤鞍邏K狀”，隨后通過微創(chuàng)手術(shù)切除了完整的腫塊。后來，陳小平團(tuán)隊(duì)又與廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院合作，將療法擴(kuò)展到其他實(shí)體腫瘤的治療。

陳小平說，目前一共有10例患者接受了治療，有部分患者顯效，其中兩例患者相當(dāng)顯著，但仍然要通過幾年的時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證，之后也要積累大量的臨床樣本進(jìn)行療效判斷。但他相信，未來這一療法可以幫助到更多患者。

眼下，基因改造是陳小平要做的另一件“大事”。陳小平團(tuán)隊(duì)目前已經(jīng)掌握了瘧原蟲的基因編輯技術(shù)，通過對(duì)瘧原蟲基因進(jìn)行編輯，開發(fā)出安全的新型癌癥疫苗，靶向不同的腫瘤細(xì)胞，目前已經(jīng)申請(qǐng)了一系列專利。

談及工作重點(diǎn)和未來，陳小平說，現(xiàn)在自己的工作重點(diǎn)主要放在臨床試驗(yàn)中，同時(shí)還要把一些精力放在培養(yǎng)年輕人身上，希望未來真的可以通過瘧原蟲，打開癌癥治療的另一扇窗。

創(chuàng)新感言

“創(chuàng)新環(huán)境分為外部環(huán)境和內(nèi)部環(huán)境兩方面。現(xiàn)在國家的創(chuàng)新大環(huán)境很好，創(chuàng)新新政策、新機(jī)制不斷出臺(tái)，也允許科學(xué)家辦企業(yè)了，這些都為科學(xué)家創(chuàng)造了很多有利條件。

但我認(rèn)為，內(nèi)部環(huán)境更重要。創(chuàng)新不是修修補(bǔ)補(bǔ)，而是先認(rèn)準(zhǔn)一個(gè)目標(biāo)，在不斷的試錯(cuò)過程中調(diào)整，找到新的方向。

無論作為一個(gè)醫(yī)生還是一個(gè)科學(xué)家，我認(rèn)為生命科學(xué)的最終目標(biāo)都是為人類保駕護(hù)航，假如能實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，就是一種最高榮譽(yù)。”

陳小平

1980年畢業(yè)于廣東醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，后在中山醫(yī)科大學(xué)讀研究生，獲傳染病學(xué)碩士和病原生物學(xué)博士學(xué)位，現(xiàn)任中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員、呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室課題負(fù)責(zé)人、博士生導(dǎo)師和博士后合作導(dǎo)師。

主要研究項(xiàng)目：瘧原蟲感染小鼠血漿外泌體抑制肺癌血管生成的機(jī)理研究；紅細(xì)胞前期瘧原蟲感染對(duì)肝臟腫瘤治療的探索性研究；通過雙調(diào)控體系條件性敲除紅內(nèi)期必需基因構(gòu)建瘧原蟲減毒雙期活疫苗的研究等。

研究方向

瘧原蟲生物學(xué)

瘧原蟲與癌癥的相互作用及機(jī)理研究

“以病克病” 需克服倫理問題

陳小平告訴記者，瘧原蟲用于人類疾病治療，早有先例。但從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到用于患者身上，除了大量的實(shí)驗(yàn)外，還存在倫理問題。

對(duì)于“以病克病”“以毒攻毒”可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)及倫理問題，陳小平這樣解釋：一是讓患者感染良性的間日瘧原蟲，要嚴(yán)密監(jiān)控紅細(xì)胞感染率。感染水平要維持在千分之二以下，即1000個(gè)紅細(xì)胞中不能超過2個(gè)受感染。在療程結(jié)束后，給病人使用足量的抗瘧藥，通常3天左右就能治愈瘧原蟲感染。二是廣州的環(huán)境基礎(chǔ)。廣州市中心城區(qū)自有歷史記載以來，從未有過瘧疾流行的記載。瘧疾通過按蚊傳播，而廣州市區(qū)沒有按蚊，環(huán)境是安全的。三是目前用于治療的患者已是晚期，無它法可試，在患者及家屬同意下采用這種方法。

經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)組織的多次倫理答辯，且多次修改方案后，陳小平團(tuán)隊(duì)才開始將這一成果應(yīng)用于晚期癌癥患者的治療上。