俗話說“人活一口氣”，氧氣和二氧化碳在人體內(nèi)的交換，就是通過數(shù)以億計的肺泡和它們周邊的毛細血管共同完成的。那么，在人體胚胎發(fā)育過程中，肺泡是如何形成的？羊水缺少和早產(chǎn)后使用呼吸機的胎兒，為什么容易落下肺功能發(fā)育不全的病根？

我國科學家的一項新發(fā)現(xiàn)揭開了謎底，為預防、治療相關(guān)疾病提供了新的思路。日前出版的國際學術(shù)期刊《發(fā)育細胞》以封面文章的形式，發(fā)表了北京生命科學研究所湯楠實驗室的研究論文。該研究在世界上首次采用活體成像技術(shù)，直觀、實時地觀測了肺泡的發(fā)育過程，并進一步闡明了肺泡上皮細胞的分化機制。

弄清肺泡發(fā)育過程意義重大

300年前，科學家們發(fā)現(xiàn)，在肺臟中存在無數(shù)個環(huán)形的蜂窩狀空腔，從外界吸入的氧氣和人體代謝中產(chǎn)生的二氧化碳，就是在這些空腔中完成交換的。“這些中空的囊泡，就是肺泡。”湯楠介紹說，就像我們平時看到的樹干—樹枝，氣管分化為支氣管，支氣管經(jīng)過20多級反復分枝，形成無數(shù)更細微的細支氣管；在它們的末端膨大成囊，囊的四周有很多突出的小囊泡，這些小囊泡就是肺泡。

湯楠介紹，肺泡是由單層上皮細胞構(gòu)成的，非常非常薄，最薄的地方只有40納米左右。“構(gòu)成肺泡的上皮細胞主要有兩種：扁平的一型細胞和立方體狀的二型細胞。其中，一型細胞主要行使氣體交換功能；二型細胞除了分泌表面活性物質(zhì)、降低肺泡的表面張力，同時還是成年肺泡的上皮干細胞，肺泡受損后可以增殖、分化為一型細胞，從而讓肺泡再生。”

“肺功能發(fā)育不全、慢性阻塞性肺、肺纖維化、呼吸衰竭等疾病，都與肺泡關(guān)系密切。”湯楠說，“因此，搞清楚肺泡上皮祖細胞的分化過程和分化機制，對于肺泡研究和預防、治療相關(guān)疾病至關(guān)重要。”

完成對肺泡發(fā)育過程的實時觀測

湯楠介紹，盡管科學家們很早就認識到肺泡上皮細胞正常分化對人的生存和正常生活至關(guān)重要，但由于肺泡的發(fā)育過程非常復雜，對于肺泡祖細胞分化的具體機制仍知之甚少。經(jīng)過3年多的努力，研究團隊利用雙光子顯微鏡，成功實現(xiàn)了對小鼠活體及體外培養(yǎng)胎肺的實時、動態(tài)成像，并經(jīng)過8—10小時的連續(xù)實驗，終于完成了對肺泡發(fā)育過程的實時觀測。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在肺泡祖細胞開始分化之前，部分肺泡祖細胞會在成纖維細胞生長因子的誘導下，向基底側(cè)伸出由肌球蛋白構(gòu)成的偽足；隨后這部分祖細胞的細胞體遷移到終末氣管基底側(cè)。隨著胚胎的發(fā)育，肺的呼吸運動開始增強，羊水被吸入到終末氣管中。這種呼吸運動對肺泡祖細胞產(chǎn)生機械力，從而導致沒有遷移的那部分肺泡祖細胞被拉伸成扁平狀并最終分化成肺泡一型細胞；遷移的那部分肺泡祖細胞則可以抵抗胚胎呼吸運動產(chǎn)生的機械力，并維持了這些細胞的立方體細胞形態(tài)，最終分化成肺泡二型細胞。

杜克大學細胞生物系系主任、美國科學院院士布瑞吉德·侯根專門為該論文繪制了肺泡形成以及肺泡上皮祖細胞分化的機制示意圖，并撰寫評論說：“肺泡的發(fā)育機制一直不清楚，一個主要原因是從來沒有人實時觀察過肺泡的發(fā)育過程。這項研究克服了這個障礙。研究通過觀察到肺泡祖細胞在肺泡組織發(fā)育和分化過程中的改變，提出了一個機械力和生長因子共同調(diào)控肺泡發(fā)育的全新模型。”

為肺功能不全防治提供新思路

羊水減少和胎兒早產(chǎn)是人體胚胎發(fā)育和生育過程中的常見問題，由此導致的肺功能發(fā)育不全等疾病至今沒有很好的解決辦法。

早在1941年，波特博士等國外學者就發(fā)現(xiàn)羊水減少可導致嚴重的肺發(fā)育不全。“盡管羊水減少會導致胎兒臉部變形、手腳畸形等問題，但未能成活的胎兒大都會死于肺功能不全。”湯楠說，這就是臨床上較常見的波特綜合征。“據(jù)統(tǒng)計，在胚胎發(fā)育中，發(fā)生羊水不全的概率大約為8%。但是，羊水減少為什么會導致胎兒的肺功能不全？兩者之間有怎樣的聯(lián)系？我們的發(fā)現(xiàn)為進一步揭示其中的原因提供了新的解決思路。”

與此同時，一些早產(chǎn)兒在肺泡上皮細胞分化完成前就出生了——這些早產(chǎn)兒出生后肺泡還沒有發(fā)育好，無法進行正常呼吸。為了讓這些早產(chǎn)兒活下來，臨床上普遍上呼吸機。使用呼吸機會對胎兒的肺產(chǎn)生壓力，這種壓力與胚胎正常發(fā)育中的壓力是不一樣的，呼吸機使用不當也會造成終生肺功能不全。湯楠實驗室的這一發(fā)現(xiàn)，對今后諸如此類疾病的合理預防和治療提供了重要的參考依據(jù)。

干細胞是當前的研究熱門，肺功能不全、肺纖維化、慢阻肺等相關(guān)疾病也缺乏有效的治療方案。業(yè)內(nèi)同行指出，湯楠實驗室的重要發(fā)現(xiàn)不僅為體內(nèi)很多干細胞的增殖分化研究提供了新的思路，也為預防和治療相關(guān)疾病提供了重要的參考。