紅斑狼瘡高發(fā)于女性，被稱為“催花蝴蝶”，攻克該疾病是醫(yī)學(xué)界的世界級(jí)難題。近日，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院陸前進(jìn)主任與深圳市人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心戴勇主任團(tuán)隊(duì)聯(lián)合完成的“紅斑狼瘡診治新技術(shù)的建立與推廣應(yīng)用”項(xiàng)目，獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，這也是時(shí)隔16年以后深圳醫(yī)療系統(tǒng)再次獲得此殊榮。

此次獲獎(jiǎng)項(xiàng)目研發(fā)出了一種新型紅斑狼瘡表觀遺傳診斷方法，首次將紅斑狼瘡的診斷方法提高到基因水平，有助于未來對(duì)該疾病的精準(zhǔn)治療。該研究制定中國(guó)首部皮膚型紅斑狼瘡診療指南，并在國(guó)際上首次命名一種新型紅斑狼瘡。

癥狀多樣病情兇險(xiǎn)易誤診

紅斑狼瘡是一種多器官、多系統(tǒng)受累、嚴(yán)重危害人類健康的自身免疫性疾病。發(fā)病人群以中青年女性為主，我國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）發(fā)病人數(shù)超過100萬人，且有逐年增加趨勢(shì)。

絕大部分紅斑狼瘡患者療效并不好，在被確診不久后就面臨生命的衰竭，在醫(yī)院腎內(nèi)科做透析的病人有一半都是紅斑狼瘡患者。紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)千變?nèi)f化，病情很兇險(xiǎn)，容易造成誤診、漏診，一直是世界性醫(yī)學(xué)難題。這類疾病確切的病因及發(fā)病機(jī)理至今未明，目前尚不能徹底治愈。

戴勇關(guān)注研究紅斑狼瘡30多年，系統(tǒng)研究該疾病近20年。“紅斑狼瘡其機(jī)制復(fù)雜，會(huì)侵犯多個(gè)器官，危害非常大。在心臟科、神經(jīng)科、血液科等科室均能碰到紅斑狼瘡患者。”戴勇說。他第一次接觸該疾病時(shí)才20歲，當(dāng)時(shí)遇到這名女性患者表現(xiàn)為精神疾病發(fā)作，原來是紅斑狼瘡所致。

還有一位病人讓其印象深刻。那是1990年，他還在當(dāng)時(shí)的中山醫(yī)科大學(xué)腎內(nèi)科攻讀博士學(xué)位時(shí)，一名13歲的深圳女孩來廣州治療。這名女孩已經(jīng)發(fā)病5年，身高發(fā)育卻還停留在8歲時(shí)，當(dāng)時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)腎功能衰退，其父母幾乎已放棄治療。

“讓我驚訝的是，再次看到她時(shí)，已經(jīng)是10年之后，當(dāng)時(shí)我已經(jīng)在深圳市人民醫(yī)院工作。這名女孩非常有毅力，雖然經(jīng)常生病住院，但以優(yōu)秀的成績(jī)完成了大學(xué)學(xué)業(yè)。其間，學(xué)校老師均不知其身患如此嚴(yán)重的疾病。”戴勇說，當(dāng)時(shí)女孩腎功能已經(jīng)衰竭，“我建議其洗腎換腎，她換腎后生命力非常頑強(qiáng)，至今還在工作生活，在寫作上還小有名氣。”

立志做醫(yī)生，是源于他對(duì)生命的敬畏，并帶著對(duì)生命的敬畏從事他的醫(yī)生工作。“這種疾病危害非常大，女性發(fā)病率相對(duì)較高。帶病生活質(zhì)量大大降低，嚴(yán)重影響壽命。我們醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科曾有一名護(hù)士犯病，其長(zhǎng)期吃藥導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，體質(zhì)變差非常容易感染。他們的生活非常不易。”戴勇認(rèn)為醫(yī)學(xué)工作者應(yīng)力所能及地去研究攻克。

提出新型診斷方法及防治新理念

“紅斑狼瘡一般是多器官侵犯，初期較難發(fā)現(xiàn)。患者往往是皮膚出現(xiàn)癥狀就去皮膚科，腎臟不適就去腎臟科。而到了該疾病的終末期，有的發(fā)病在肝臟心臟，許多都會(huì)走向腎臟衰竭。目前尚無精準(zhǔn)的診斷方法及缺乏高效低毒精準(zhǔn)的治療藥物。”戴勇說。

此次獲獎(jiǎng)項(xiàng)目研發(fā)出了一種新型紅斑狼瘡表觀遺傳診斷方法，首次將紅斑狼瘡的診斷方法提高到基因水平，其特異性高和敏感性強(qiáng)。除診斷外，該方法還可以用于紅斑狼瘡患者的病情變化監(jiān)測(cè)以及紅斑狼瘡與其他自身免疫性疾病的鑒別診斷。以上新型診斷方法已獲得國(guó)家專利一項(xiàng)，在國(guó)內(nèi)數(shù)十家大型綜合醫(yī)院以及國(guó)外大型醫(yī)院推廣應(yīng)用，顯著提高了紅斑狼瘡的診斷水平。

此次研究成果的創(chuàng)新之處還在于率先提出基于表觀遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)理的紅斑狼瘡防治新理念。戴勇介紹，其一直是從基因組學(xué)等各種系統(tǒng)生物組學(xué)的方法研究，而與湘雅醫(yī)學(xué)院的交接點(diǎn)是在紅斑狼瘡表觀遺傳方面的機(jī)制及診斷方法。“人體的性別、情緒、疾病等均與基因有關(guān)。但人體疾病除了受基因控制，也受外界環(huán)境影響。” 戴勇說，“所謂表觀遺傳就是在基因未發(fā)生改變時(shí)出現(xiàn)的形狀改變。比如一個(gè)基因片段是受表觀遺傳控制的，不同段不同時(shí)間的開放表達(dá)就可以有不同表現(xiàn)。”

他介紹，不同于某些基因遺傳病只有單基因突變，紅斑狼瘡受很多基因控制，用藥及陽光照射等環(huán)境刺激均會(huì)引起發(fā)病。“雖然紅斑狼瘡無法治愈，但我的病人普遍帶病生存較長(zhǎng)，主要是因?yàn)槲医ㄗh他們少用藥，少照太陽。”

本項(xiàng)目研究發(fā)現(xiàn)紫外線、高鹽飲食等外界環(huán)境因素通過改變紅斑狼瘡患者T細(xì)胞表觀遺傳修飾，從而導(dǎo)致和加重紅斑狼瘡發(fā)病。“通過以上研究形成了一套紅斑狼瘡患者防治新理念：避免紫外線、高鹽飲食等導(dǎo)致表觀遺傳改變的環(huán)境誘因，干預(yù)表觀遺傳修飾糾正自身免疫反應(yīng)。”戴勇表示。據(jù)介紹，目前新的防治理念已經(jīng)寫入了教科書《皮膚性病學(xué)》第8版及學(xué)術(shù)專著，為今后深入開展紅斑狼瘡防治研究奠定了重要基礎(chǔ)。

兩專家分別研究近20年“會(huì)師”

值得一提的是，此次研究是雙方在各自研究近20年后碰撞出的火花。本項(xiàng)目自1998年開始，在國(guó)家“973”計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、重大國(guó)際合作項(xiàng)目以及面上項(xiàng)目等資助下，對(duì)紅斑狼瘡從發(fā)病機(jī)制到臨床應(yīng)用進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)18年的系統(tǒng)研究。獲獎(jiǎng)的研究項(xiàng)目是他們和湘雅醫(yī)學(xué)院共同申報(bào)的。

雙方會(huì)師后又經(jīng)過6年合作研究，“雙方的合作更聚焦，大大加速了研究進(jìn)程，獲得的科研成果更為集中，更快得到社會(huì)認(rèn)可。”戴勇表示。

此次獲獎(jiǎng)成果發(fā)表論文197篇，其中SCI收錄106篇，本成果對(duì)紅斑狼瘡的正確診斷與防治、改善患者預(yù)后提供了新方法、新策略，極大地提高了我國(guó)紅斑狼瘡臨床診療水平。其研究成果到達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。

該研究還制定了中國(guó)首部皮膚型紅斑狼瘡診療指南，在國(guó)際上首次命名一種新型紅斑狼瘡。通過大樣本檢測(cè)，首次獲得了抗Ro/SSA、La/SSB抗體在我國(guó)紅斑狼瘡及其亞型中的陽性率分別為39.2%和9.81%，為臨床提供了非常有意義的數(shù)據(jù)，成為國(guó)內(nèi)SCLE臨床診治的主要參考指標(biāo)。

首次發(fā)現(xiàn)中國(guó)皮膚型和系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床特征差異、紅斑狼瘡特異性皮膚損害與內(nèi)臟損害的關(guān)聯(lián)以及內(nèi)臟系統(tǒng)受累的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些發(fā)現(xiàn)為正確指導(dǎo)紅斑狼瘡的臨床治療、改善患者預(yù)后提供了極具價(jià)值的科學(xué)依據(jù)。

而且，該研究項(xiàng)目建立了集臨床資料、全血、血清、效應(yīng)T細(xì)胞及尿液為一體的皮膚型和系統(tǒng)性紅斑狼瘡大型生物樣本庫，為進(jìn)一步深入研究紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制以及臨床防治提供寶貴資源。

日常工作學(xué)會(huì)“挖金礦”

如何在繁忙的臨床工作中兼顧科研？戴勇可是臨床、科研兩不誤，臨床上他做過心血管內(nèi)科、腎臟內(nèi)科，血液凈化、器官移植以及風(fēng)濕免疫性疾病等多個(gè)專業(yè)醫(yī)生，科研領(lǐng)域涉及的內(nèi)容更加廣泛，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、遺傳病，到生物信息學(xué)分析等研究。目前他已經(jīng)發(fā)表了570篇論文，申請(qǐng)專利48項(xiàng)，各類科研成果也有十余項(xiàng)。

他熱愛讀書且涉獵廣泛，從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)，到臨床醫(yī)學(xué)，甚至臨床上要用到的社會(huì)學(xué)、心理學(xué)、倫理學(xué)、法律等。戴勇每日必瀏覽世界權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志最近發(fā)表的論文，并獲得思路將這些最新成果與工作相結(jié)合。平時(shí)除了科研，他還喜歡旅游。“有了時(shí)間就訂機(jī)票，說走就走，幾乎不做攻略。”戴勇說，迄今他已經(jīng)去了40多個(gè)國(guó)家，基本上都是自駕背包族。

“一個(gè)好的醫(yī)生應(yīng)該是科研和臨床兩手抓。在臨床上要善于發(fā)現(xiàn)及總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，就好比挖金礦。”戴勇說，“科研是工作的一部分。就是好奇，想將遇到的問題搞清楚。臨床時(shí)就要有科研思維，這需要廣泛的閱讀、深厚的醫(yī)學(xué)功底及敏銳的觀察力。出成果其實(shí)是水到渠成的。”

戴勇說：“科研探索是無止境的，要從其發(fā)病機(jī)制上去做進(jìn)一步探索，目前還可把已有的成果進(jìn)行轉(zhuǎn)化、設(shè)計(jì)及推廣。接下來也可進(jìn)一步豐富我國(guó)首部皮膚型紅斑狼瘡診療指南。目前也發(fā)現(xiàn)了藥物治療的靶點(diǎn)，更有利于未來對(duì)紅斑狼瘡的精準(zhǔn)治療。”（記者鮑文娟）