金秋九月，一場特別、莊重而溫馨的生日慶典在北京大學第三醫(yī)院舉辦，為了慶祝全球首例經(jīng)MALBAC基因組擴增高通量測序進行單基因遺傳病篩查的試管嬰兒欣欣誕生10周年。她的到來，不僅為一個小家庭帶去了幸福與喜悅，亦是為世界生殖醫(yī)學發(fā)展史矗立起新的里程碑，更是標志著我國輔助生殖技術(shù)實現(xiàn)了從跟跑到領(lǐng)跑的跨越。基于MALBAC技術(shù)的胚胎多重診斷（MARSALA）技術(shù)，以其卓越的精準性和高效性，極大地提高了單基因病胚胎著床前遺傳學檢測（PGT-M）的準確性和成功率，為那些因遺傳問題而面臨生育挑戰(zhàn)的家庭打開了希望之門。

全球首例MALBAC-baby開創(chuàng)輔助生殖新紀元

隨著精心制作的成長視頻緩緩播放，大家一起見證了生日的主角——MALBAC-baby10年來成長中的點點滴滴。欣欣活潑可愛，聰明伶俐，還展示出運動和繪畫的天賦。在座的親朋好友老師們?yōu)樗蜕狭俗钫鎿础⒆蠲篮玫淖８！：⒆痈改冈诎l(fā)言中更是難掩內(nèi)心的激動與感激之情：“感謝謝曉亮老師團隊研發(fā)的先進技術(shù)（MALBAC），感謝北京大學第三醫(yī)院的醫(yī)生與科研團隊，是你們用精湛的醫(yī)術(shù)和無私的愛心，為我們打開了通往幸福之門。我們將永遠銘記這份恩情，并將這份愛與希望傳遞給更多的人，讓更多的人能夠受益于醫(yī)學科技的飛速發(fā)展。”

隨著精心制作的成長視頻緩緩播放，當年攜手共創(chuàng)這一醫(yī)學奇跡的醫(yī)生、科研人員，以及承載著無數(shù)期許與祝福的MALBAC-baby及其父母，共同回顧了那段非凡歷程。如今，北醫(yī)三院的輔助生殖舉國聞名，為不孕不育的家庭送去新生命已不足為奇。然而10年前，女嬰的第一聲啼哭在全球生殖醫(yī)學史上意義非凡。一位從小患有嚴重單基因遺傳疾病的父親和一位高齡的母親，這個家庭因為MALBAC技術(shù)的出現(xiàn)而命運逆轉(zhuǎn)，如愿擁有了一個健康的孩子。中國第一例“試管嬰兒”晚了世界10年，第一例“MALBAC-Baby”卻把中國拉到了世界最前列。10年后的今天再次回望，仍能感受到MALBAC帶來的技術(shù)革命浪潮的沖擊，感受到這項顛覆式創(chuàng)新技術(shù)創(chuàng)造的生命奇跡。

“在這碩果累累的季節(jié)里，我們慶祝的不僅是一個孩子的茁壯成長，更是醫(yī)學智慧與人類情感交織共融的美好篇章。”全國政協(xié)委員，北京大學常務(wù)副校長、北京大學醫(yī)學部主任喬杰院士深情地說道，“感謝孩子父母的堅持與努力，你們的理解與信任，勇氣和擔當，加速了我們邁向臨床成功應用的腳步，也由此促進了技術(shù)推廣和整個行業(yè)的快速發(fā)展。”

“沒想到第一次嘗試與醫(yī)學的合作，居然就成功做到了世界領(lǐng)先，這離不開各方的智慧和傾情投入。”全國政協(xié)常委、北京大學理學部主任謝曉亮院士看到孩子健康成長深感欣慰，回顧多年來測序技術(shù)變革為科技和醫(yī)學帶來的進步，也感慨當時將單細胞擴增技術(shù)應用于生殖醫(yī)學臨床的契機。

趙揚玉教授、李蓉教授、閆麗盈教授、魏瑗教授與孩子父母一同重溫了從試管流程到妊娠過程，再到寶寶出生后的點點滴滴，分享孩子成長過程中的欣喜與感動。“愿小朋友繼續(xù)開心健康地成長，期許小朋友在以后的學習生活中能夠踐行科學精神。”湯富酬教授送上了他的祝福。

10年來，北京大學第三醫(yī)院生殖醫(yī)學科在生殖醫(yī)學領(lǐng)域取得了令人矚目的成就。從最初“零”的突破，到如今的“多”點開花。團隊不僅成功應用了MARSALA技術(shù)，為單基因病胚胎著床前遺傳學檢測樹立了新的標桿；還不斷拓展創(chuàng)新，開發(fā)了多項個性化精準診斷技術(shù)，為更多遺傳性疾病高風險家庭帶來了福音。

MALBAC技術(shù)從實驗室快速走向臨床

時針回溯到2010，時任哈佛大學Mallinckrodt講席教授的謝曉亮在母校北京大學的支持下，聯(lián)合北京大學蘇曉東、黃巖誼兩位教授創(chuàng)建“生物動態(tài)光學成像中心”，后更名為“生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心”。歷經(jīng)1年多的籌備，這個旨在推動多學科交叉合作，以技術(shù)驅(qū)動生命醫(yī)學發(fā)展的新型科研機構(gòu)于2010年12月正式成立。此后，出任中心主任的謝曉亮開始于北大與哈佛之間頻繁往返，將全球最尖端的科技理念與經(jīng)驗帶回祖國。時逢新一代測序儀的技術(shù)革命，DNA測序費用大幅下降，展現(xiàn)出個體化醫(yī)療的廣泛應用前景。生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心的研究重心開始轉(zhuǎn)向基因組學。在劍橋大學做博士后研究時，湯富酬首創(chuàng)了單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，他成為中心第一位從海外引進的青年人才。

當時，謝曉亮的研究團隊在哈佛開展基因組學的前沿研究。他與組里的博士后宗誠航和博士生陸思嘉發(fā)明了一種全新的單細胞基因擴增技術(shù)——MALBAC，即多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法。這種技術(shù)巧妙地利用了準線性擴增原理，只需要一個單細胞就能完成高精度、高覆蓋度的全基因組測序。利用該技術(shù)，他們嘗試對人類單倍體的生殖細胞樣品進行單細胞基因組測序和分析。最初的樣品來自一位教授，他的學生比導師本人更關(guān)心導師精子的健康。通過與生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心當時的研究員李瑞強合作，研究團隊發(fā)現(xiàn)，同正常男性一樣，樣品中絕大部分精子的基因組完全正常，只有不到5%的精子細胞出現(xiàn)了整條染色體缺失或者拷貝數(shù)增多的情況。

研究要想繼續(xù)推進，還需要一份精子活力報告。湯富酬回國后一直與喬杰團隊合作，研究人類早期胚胎單細胞轉(zhuǎn)錄組。于是，湯富酬帶著謝曉亮來到北醫(yī)三院找喬杰幫忙。喬杰是我國著名的生殖醫(yī)學專家，多年來，她一直從事婦產(chǎn)科及生殖健康相關(guān)的臨床與基礎(chǔ)研究，從遺傳學、表觀遺傳學角度對人類早期胚胎發(fā)育機制進行了深入的研究，將基礎(chǔ)研究成果成功應用于臨床上胚胎植入前遺傳學診斷；揭示疑難不孕癥發(fā)病機制，優(yōu)化輔助生殖技術(shù)方法，提高疑難不孕患者治療的成功率。“你可別光研究精子，一定也要研究卵子，因為研究女性要比研究男性有意思得多（指的是卵細胞的發(fā)育過程要比精子的發(fā)育過程更加復雜有趣）。”了解到MALBAC技術(shù)后，喬杰笑著說。

“這個成果的創(chuàng)新點是通過分析患者的胚胎細胞，既可檢測致病基因突變位點，又能檢測全基因組范圍染色體異常。”喬杰說，染色體異常（即染色體層面上的拷貝數(shù)變異）是流產(chǎn)及許多遺傳性疾病的主要致因。原是為一份報告而去的謝曉亮收獲了兩位盟友。有了湯富酬和喬杰團隊的加入，謝曉亮團隊發(fā)明的MALBAC技術(shù)從實驗室快速走向臨床。這為多種遺傳性罕見疾病的PGD技術(shù)提供重大支撐，少汗型外胚層發(fā)育不全也位列其中。2012年底，謝曉亮院士在哈佛的團隊首次報告了MALBAC技術(shù)，發(fā)表在《科學》雜志上。2013年底，喬杰教授團隊與謝曉亮教授團隊以及湯富酬教授團隊合作，在《細胞》雜志發(fā)表文章，第一次顯示了MALBAC技術(shù)在試管嬰兒臨床應用的可能性。隨后，3個團隊又將MALBAC技術(shù)應用于臨床實踐，進一步合作開發(fā)了能夠同時進行位點檢測、非整倍性檢測和連鎖分析的“三重診斷”MARSALA技術(shù)，發(fā)表在《美國國家科學院院刊》。

從“零”到“一”的突破

2013年初，一封來自北京的求助信引起了謝曉亮的注意。

來信人患有遺傳性多發(fā)性外生性骨疣，從小由于軟骨瘤增生每隔三五年就要做一次切除手術(shù)，痛苦不堪。而他的妻子已經(jīng)36歲了，雖然基因組正常，但卵細胞染色體拷貝數(shù)異變的幾率較高。為了生下一個健康的孩子，夫妻倆查閱了無數(shù)資料，在國內(nèi)外遍訪名醫(yī)。MALBAC技術(shù)問世后他們聞訊趕來，希望這項最先進的胚胎基因診斷技術(shù)能幫助他們家庭圓夢。這對夫婦成為臨床試驗1號病例家庭。億康基因的陸思嘉團隊也加入到這個項目，與謝曉亮、湯富酬、喬杰的團隊合作將新一代測序儀和精準單細胞基因組擴增技術(shù)應用于試管嬰兒植入前胚胎篩查，開發(fā)出能夠同時進行致病基因位點檢測、非整倍性檢測以及連鎖分析的“三重診斷”MARSALA技術(shù)。

2014年，世界首例經(jīng)MALBAC基因組擴增高通量測序進行單基因遺傳病篩查的試管嬰兒順利誕生，這標志著北京大學第三醫(yī)院生殖醫(yī)學科PGT-M從“零”到“一”的突破，這是基礎(chǔ)科研和臨床應用相結(jié)合的完美典范。MALBAC-baby所采用的MARSALA技術(shù)，通過一次建庫測序，即可完成位點檢測、非整倍體篩查和連鎖分析三重診斷，高效且精準。10年來，北京大學第三醫(yī)院生殖醫(yī)學科PGT-M項目已收入1800組家系，涉及近700種遺傳病，其中420余對夫妻擁有了健康后代，已建立了成熟、完整的從入組前基因變異評估→預實驗→胚胎檢測→產(chǎn)前診斷→出生后隨訪的全流程體系。在不斷提高自身技術(shù)水平、完善臨床服務(wù)體系的同時，生殖醫(yī)學科聯(lián)合企業(yè)實現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)化，推廣MARSALA技術(shù)應用。

“‘MALBAC-Baby’已成為精準醫(yī)學的成功范例。”謝曉亮說，“高通量DNA測序技術(shù)的革命為生物醫(yī)學發(fā)展帶來了新的機遇。我慶幸自己趕上了這場技術(shù)革命的紅利，第一次嘗試將單細胞擴增技術(shù)應用于生殖醫(yī)學臨床，就取得了世界領(lǐng)先的成果。”正是受此鼓舞，2018年謝曉亮作出了全職回國的決定，他堅信在北大，在生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心可以做出世界領(lǐng)先的工作，造福人類是身為科學家的使命，也是最大的幸福和滿足。

截至2024年9月，MARSALA技術(shù)已累計檢測家系1萬+，檢測胚胎5萬+，該技術(shù)已成功推廣至國內(nèi)外110余家單位。在MARSALA技術(shù)的基礎(chǔ)上，分子遺傳團隊積極響應國家“精準醫(yī)療”計劃，開發(fā)個性化的精準診斷技術(shù)。10年間，圍繞疑難遺傳病胚胎診斷，團隊開發(fā)了針對脊肌萎縮癥（SMA）的MARSALA-based直接檢測技術(shù)，針對新發(fā)突變成人多囊腎（ADPKD）家庭開發(fā)了GEPLA技術(shù)等；在生物信息學分析方面，團隊開發(fā)scHaplotyper技術(shù)，用以精準區(qū)分突變單倍型；在單基因病聯(lián)合HLA配型方面，團隊開發(fā)了基于NGS的HLA分型策略，在診斷單基因病的同時完成配型分析。與此同時，團隊也拓展視野，開發(fā)RNA-PGT診斷技術(shù)、囊胚培養(yǎng)液無創(chuàng)PGT技術(shù)等，以期從多維度開拓探索PGT-M技術(shù)的應用范圍。

同樣是輔助生殖技術(shù)，1988年我國首例試管嬰兒鄭萌珠在北醫(yī)三院出生。30年后，該技術(shù)實現(xiàn)了從“跟跑”“并跑”邁向行業(yè)“領(lǐng)跑”。

從“多”到“精”的沉淀

繼MALBAC技術(shù)之后，喬杰院士團隊探索利用MARSALA技術(shù)，將突變位點，連鎖分析加上染色體整倍性信息通過低深度測序一次性獲得，不僅能檢測胚胎單基因遺傳病基因，同時能對染色體異常進行診斷。這種胚胎檢測技術(shù)在檢測的效率，準確性以及檢測成本上，相對于其他檢測技術(shù)具有顯著的優(yōu)越性。這標志著我國胚胎植入前遺傳學診斷技術(shù)已處于世界領(lǐng)先水平。

“我們?nèi)タ此臅r候，一聲兒都沒哭，還一直沖我笑。至今，我仍然記得自己那天抱著第一例‘MALBAC嬰兒’時內(nèi)心的那份激動，這項工作已經(jīng)成為‘精準醫(yī)學’的范例。截至目前，國內(nèi)MALBAC技術(shù)的應用已使千余例‘MALBAC嬰兒’成功避免了父母的單基因遺傳疾病。我很自豪我們的工作可以真正推動醫(yī)學的進步，能為人類健康貢獻一份力量。”謝曉亮坦陳，醫(yī)學永遠沒有止鏡，我和青年科學家們能在中國獲得無窮的機遇，真的非常幸運能夠在這里跟學生和同事們一起享受不斷創(chuàng)新的人生。

“如今，不僅僅是針對不孕癥，中國的輔助生殖技術(shù)及其衍生技術(shù)正轉(zhuǎn)向攻克單基因遺傳病以阻斷出生缺陷，實現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育的方向。”喬杰說，已知單基因遺傳病超過7000種，現(xiàn)在有幾百種遺傳病可以在胚胎植入前進行遺傳學篩查及明確診斷，幫助更多家庭實現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育。

“為適應我國國情和滿足人民需求，立足‘生育友好型社會建設(shè)’根本，應及時抓住關(guān)鍵問題，強化輔助生殖服務(wù)頂層設(shè)計，推動我國多需求、多角度、全鏈條生育保障體系建設(shè)，讓更多人民獲益。”展望未來，喬杰說，她將繼續(xù)探索和開拓生殖醫(yī)學技術(shù)的新領(lǐng)域、新途徑；同時，也將積極推廣和應用先進醫(yī)療技術(shù)成果，為更多家庭帶去健康生育的希望與幸福之光。