美國威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院科學(xué)家開發(fā)出一種創(chuàng)新性人類神經(jīng)元模型，詳細模擬了tau蛋白聚集體在大腦內(nèi)的傳播，這一過程會導(dǎo)致阿爾茨海默病和額顳葉癡呆癥患者認知能力下降。新模型有助科學(xué)家找到可能阻斷tau蛋白傳播的新治療靶點，是阿爾茨海默病研究領(lǐng)域的一項重大進展。相關(guān)論文發(fā)表于5日出版的最新一期《細胞》雜志。

人類干細胞衍生神經(jīng)元染色圖揭示了細胞核（藍色）、神經(jīng)元細胞骨架（紅色）和tau蛋白聚集體（綠色）內(nèi)的DNA。圖片來源：物理學(xué)家組織網(wǎng)

研究人員指出，目前沒有任何療法可阻止阿爾茨海默病患者大腦中tau蛋白聚集體的傳播。他們開發(fā)的tau蛋白傳播人類神經(jīng)元模型克服了以前模型的局限性，揭示了藥物開發(fā)的新治療靶點。

人類多能干細胞可發(fā)育成身體的任何細胞，包括神經(jīng)元，用于模擬大腦疾病。但此前科學(xué)家?guī)缀醪豢赡軐Χ嗄芨杉毎a(chǎn)生的年輕神經(jīng)元中的tau蛋白傳播進行建模，因為tau蛋白是在衰老大腦內(nèi)持續(xù)傳播，長達幾十年。

鑒于此，研究團隊使用CRISPR技術(shù)修改了人類干細胞基因組，促使它們表達與衰老大腦相關(guān)的tau蛋白。他們發(fā)現(xiàn)，這個模型在幾周內(nèi)模擬出tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)的傳播。

為阻止tau蛋白傳播，研究團隊使用CRISPR技術(shù)使1000個基因失活，以確定它們在tau蛋白傳播中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中有500個基因?qū)au蛋白豐度有重大影響。

研究團隊表示，CRISPR技術(shù)使他們能夠?qū)ふ倚碌乃幬锇悬c。比如，他們首次發(fā)現(xiàn)了UFMylation級聯(lián)反應(yīng)與tau蛋白傳播的聯(lián)系。UFMylation涉及UFM1蛋白與其他蛋白的連接。對阿爾茨海默病患者大腦組織的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，UFMylation過程存在異常改變。該團隊還在臨床前模型中發(fā)現(xiàn)，抑制UFMylation所需的酶阻斷了tau蛋白在人類和小鼠模型神經(jīng)元中的傳播。