大約15年前，科學(xué)家開(kāi)始研究數(shù)千名患者的腫瘤基因組特征，啟動(dòng)了癌癥基因組圖譜（TCGA）計(jì)劃和國(guó)際癌癥基因組聯(lián)盟（ICGC）計(jì)劃。近十年來(lái)，每種獲批的靶向抗癌藥都源于這兩大計(jì)劃。其中TCGA研究了33種癌癥的突變、基因表達(dá)和蛋白質(zhì)水平，促進(jìn)了DNA測(cè)序技術(shù)和基因組分析技術(shù)的創(chuàng)新，在分子水平上重新定義了癌癥，并描繪了常見(jiàn)腫瘤中發(fā)生的突變。

盡管如此，目前罹患最常見(jiàn)癌癥的患者中，只有不到1/4的患者受益于精準(zhǔn)醫(yī)療。臨床醫(yī)生要想根據(jù)單個(gè)腫瘤內(nèi)的突變（或其他分子標(biāo)記物）預(yù)測(cè)藥物的活性和作用機(jī)制，還有很長(zhǎng)的路要走。2018年，全球約有1000萬(wàn)人死于癌癥，要使精準(zhǔn)醫(yī)療廣泛用于癌癥患者，仍需要許多新的藥物靶點(diǎn)。

科技創(chuàng)新世界潮

◎本報(bào)記者 劉 霞

據(jù)英國(guó)《自然》雜志最新報(bào)道，英國(guó)惠康桑格研究所和美國(guó)博德研究所正在攜手推進(jìn)“癌癥依賴(lài)性圖譜”（Cancer Dependency Map）計(jì)劃，有望超越通過(guò)基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)突變的方法，研究多種癌癥類(lèi)型的基因和蛋白質(zhì)，系統(tǒng)地找到癌癥的“阿喀琉斯之踵”，改變癌癥治療領(lǐng)域的面貌。

不僅僅是突變

在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，“依賴(lài)性”是指腫瘤生長(zhǎng)所依賴(lài)的基因、蛋白質(zhì)或其他分子特征，也就是腫瘤的“阿喀琉斯之踵”。最簡(jiǎn)單的依賴(lài)是成癮：一個(gè)基因在突變、復(fù)制或過(guò)度表達(dá)時(shí)會(huì)刺激腫瘤生長(zhǎng)，因此其對(duì)癌細(xì)胞的持續(xù)增殖至關(guān)重要。

目前，有一些藥物可直接抑制這種基因，如威羅菲尼（vemurafenib）可阻斷細(xì)胞信號(hào)酶B-RAF來(lái)治療黑色素瘤和其他癌癥，奧希替尼（osimertinib）可阻斷細(xì)胞受體EGFR以治療某些肺癌等。與突變基因有關(guān)的成癮是腫瘤測(cè)序最容易揭示的腫瘤的弱點(diǎn)。

但其另一種弱點(diǎn)更為復(fù)雜，利用腫瘤測(cè)序數(shù)據(jù)很難發(fā)現(xiàn)，這是因?yàn)槠浠虬l(fā)生變化，某種蛋白質(zhì)成為腫瘤生長(zhǎng)所必需的“推手”。例如，一些乳腺癌和卵巢癌患者的BRCA1基因發(fā)生突變，而這些患者服用的藥物會(huì)靶向一種與這些腫瘤存活所需的DNA修復(fù)機(jī)制有關(guān)的蛋白質(zhì)，而不是BRCA1蛋白本身。

發(fā)現(xiàn)和理解腫瘤或癌細(xì)胞更多弱點(diǎn)，有望改變癌癥治療的面貌，而這正是推出“癌癥依賴(lài)圖譜”計(jì)劃的初衷。

找到癌癥的“阿喀琉斯之踵”

為找到癌癥的“阿喀琉斯之踵”，找到新的藥物靶點(diǎn)，研究人員會(huì)從病人身上提取腫瘤細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室培育細(xì)胞株，然后使用CRISPR-Cas9技術(shù)來(lái)編輯這些癌細(xì)胞中的基因，一個(gè)一個(gè)將其關(guān)閉，以衡量它們對(duì)癌細(xì)胞存活的重要性。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果會(huì)揭示哪些基因最有可能成為可行的藥物靶點(diǎn)。

《自然》雜志的報(bào)道指出，“癌癥依賴(lài)性圖譜”計(jì)劃旨在評(píng)估每種癌癥的每個(gè)基因和藥物將對(duì)癌癥產(chǎn)生何種影響，并使世界各地的研究人員和機(jī)器學(xué)習(xí)專(zhuān)家能獲得這些數(shù)據(jù)。為此，該計(jì)劃將研究2萬(wàn)個(gè)基因，評(píng)估2萬(wàn)個(gè)癌癥模型中1萬(wàn)種藥物的活性，并檢測(cè)癌細(xì)胞存活能力、基因表達(dá)等方面的變化。

幾年前，研究人員啟動(dòng)了“癌癥依賴(lài)性圖譜”的一個(gè)試點(diǎn)項(xiàng)目。目前，100多個(gè)國(guó)家的1500名研究人員每天都可以訪(fǎng)問(wèn)該試點(diǎn)項(xiàng)目獲得的數(shù)據(jù)。此外，他們研制出數(shù)十個(gè)被廣泛驗(yàn)證的靶向藥物，也啟動(dòng)了相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

報(bào)道還指出，這一計(jì)劃的最大挑戰(zhàn)是擴(kuò)展癌癥模型（細(xì)胞系和類(lèi)器官）的數(shù)量，以全面代表各種各樣的癌癥。試點(diǎn)項(xiàng)目篩選了大約1000個(gè)癌細(xì)胞系，其中包括少數(shù)在不到10%的腫瘤中單獨(dú)發(fā)現(xiàn)的“驅(qū)動(dòng)基因”（但這些基因共同構(gòu)成了大多數(shù)癌癥突變）。就目前的數(shù)據(jù)收集情況來(lái)看，對(duì)于常見(jiàn)的腫瘤類(lèi)型，非歐洲血統(tǒng)人群的代表性不足；而罕見(jiàn)癌癥（包括兒童所患癌癥）的數(shù)據(jù)代表性也不足，有些癌癥則完全缺失。

需要制定相關(guān)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)

為開(kāi)展全面篩查，研究人員目前正在開(kāi)展一些基礎(chǔ)工作：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）收集了數(shù)千種藥物和工具化合物；結(jié)構(gòu)基因組學(xué)聯(lián)盟開(kāi)發(fā)了針對(duì)新靶點(diǎn)的化學(xué)探針；人類(lèi)癌癥模型倡議等項(xiàng)目正在創(chuàng)建新的癌細(xì)胞系、類(lèi)器官和其他基因等的生物銀行。

《自然》指出，除此之外，在相關(guān)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的制定、資金和人員投入等方面，“癌癥依賴(lài)性圖譜”仍面臨一些挑戰(zhàn)。

研究人員認(rèn)為，“癌癥依賴(lài)性圖譜”的數(shù)據(jù)必須能方便地訪(fǎng)問(wèn)，因此，必須提前規(guī)劃，制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，使得到的數(shù)據(jù)能最大限度利用，還可以與其他數(shù)據(jù)庫(kù)集成并共享數(shù)據(jù)，如美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、癌癥體細(xì)胞突變目錄（COSMIC）等。

此外，還需要明確界定所需數(shù)據(jù)的范圍和規(guī)模，圍繞標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)、數(shù)據(jù)訪(fǎng)問(wèn)和癌癥類(lèi)型建立工作組。而且，這一項(xiàng)目將以人類(lèi)細(xì)胞圖譜為模板。在人類(lèi)細(xì)胞圖譜項(xiàng)目中，不同實(shí)驗(yàn)室對(duì)不同器官開(kāi)展研究，工作組制定數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，以實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的共享和集成。

研究人員估計(jì)，“癌癥依賴(lài)性圖譜”計(jì)劃將歷時(shí)10年，每年需投資3000萬(wàn)至5000萬(wàn)美元，可能需要工業(yè)界、政府機(jī)構(gòu)和慈善家慷慨解囊。

在全球死亡人數(shù)中，有1/6死于癌癥。盡管每天都有新靶點(diǎn)和治療方法問(wèn)世，但系統(tǒng)的研究將更快帶來(lái)更多發(fā)現(xiàn)。正如大規(guī)模、系統(tǒng)的基因組測(cè)序改變了我們對(duì)癌癥的理解一樣，“癌癥依賴(lài)性圖譜”將使研究人員能探索問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)目前無(wú)法想象的治療方法。通過(guò)在癌癥模型中開(kāi)展嚴(yán)苛的實(shí)驗(yàn)，測(cè)試數(shù)千種基因和化學(xué)干擾，有望揭示造成各種腫瘤的“真兇”，該計(jì)劃獲得的數(shù)據(jù)和技術(shù)也將造?？茖W(xué)界。比如，僅僅為“癌癥依賴(lài)性圖譜”準(zhǔn)備測(cè)量工具，就能推動(dòng)自動(dòng)化、小型化和模擬生理環(huán)境等技術(shù)的創(chuàng)新。