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研究:新冠潛伏期比預(yù)估更長(zhǎng),約一成患者14天以上
原標(biāo)題:最新新冠潛伏期研究:比此前預(yù)估更長(zhǎng),約一成患者14天以上
當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月10日,醫(yī)學(xué)預(yù)印本平臺(tái)medRxiv發(fā)表了北京大學(xué)團(tuán)隊(duì)與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)合作的關(guān)于新型冠狀病毒疾病(COVID-19)潛伏期的新研究,題為“Estimation of incubation period distribution of COVID-19 using disease onset forward time: a novel cross-sectional and forward follow-up study”。研究團(tuán)隊(duì)指出,運(yùn)用概率學(xué)中知名的更新理論(renewal theory)進(jìn)行估計(jì),發(fā)現(xiàn)新冠疾病的潛伏期可能比已知的更長(zhǎng),大約10%的患者潛伏期長(zhǎng)于14天。
該文章的作者團(tuán)隊(duì)來(lái)自北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、北京國(guó)際數(shù)學(xué)研究中心、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院下屬的國(guó)家過(guò)敏癥和傳染病研究所(NIAID)等,通訊作者是北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)系主任、北京大學(xué)講席教授周曉華。
作者們表示,盡管已經(jīng)有很多相關(guān)研究,但我們對(duì)新冠病毒流行病學(xué)上最重要的臨床特征之一:潛伏期的分布尚不清楚。在這項(xiàng)研究中,作者們提出了一種新的低成本、更準(zhǔn)確的方法來(lái)估計(jì)潛伏期分布,收集了1211例患者信息,是已知關(guān)于新冠疾病潛伏期研究中樣本量最大的。
作者們發(fā)現(xiàn),新冠疾病潛伏期的估計(jì)中位時(shí)間為8.13天,平均時(shí)間為8.62天。將潛伏期時(shí)間從短到長(zhǎng)排列并用百分比表示的話,則第90個(gè)百分點(diǎn)是14.65天,這也意味著大約10%的COVID-19患者直到感染后14天才會(huì)出現(xiàn)癥狀。此外,值得注意的是,第99個(gè)百分點(diǎn)是20.59天。
團(tuán)隊(duì)指出,與其他研究的結(jié)果相比,本研究估計(jì)的潛伏期更長(zhǎng)。同時(shí),作者們認(rèn)為還需要對(duì)潛伏期分布進(jìn)行進(jìn)一步研究,以直接估計(jì)潛伏期較長(zhǎng)的患者所占的比例。
一般而言,傳染病的潛伏期是指從患者感染到出現(xiàn)最初癥狀之間的時(shí)間。對(duì)潛伏期的準(zhǔn)確了解將有助于為疾病控制提供最佳的隔離期長(zhǎng)度,并且在研究疾病傳播和發(fā)展機(jī)制方面發(fā)揮作用。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)搜索公開(kāi)數(shù)據(jù),確定了在離開(kāi)武漢時(shí)無(wú)癥狀的個(gè)體,然后對(duì)其進(jìn)行跟蹤直至他們出現(xiàn)癥狀。通過(guò)橫斷面研究(cross-sectional study)與前瞻性隨訪研究(forward follow-up study),團(tuán)隊(duì)將患者從離開(kāi)武漢到癥狀發(fā)作之間的時(shí)間視為正向復(fù)發(fā)時(shí)間,將病毒潛伏期視為一個(gè)更新過(guò)程(renewal process)。
在溫和的假設(shè)下,團(tuán)隊(duì)可以將所選前移時(shí)間的觀察結(jié)果用于一致地估計(jì)潛伏期分布的參數(shù)。這種方法能夠減少回憶偏倚(recall bias,即患者在回憶過(guò)去的暴露史或既往史時(shí),因研究對(duì)象的記憶失真或回憶不完整,使其準(zhǔn)確性或完整性與真實(shí)情況間存在的系統(tǒng)誤差),同時(shí)利用大量且容易獲得的正向時(shí)間數(shù)據(jù)(forward time data)樣本量來(lái)提高估計(jì)的準(zhǔn)確性。
值得注意的是,在此前對(duì)于新冠疾病潛伏期的研究中,大多存在回憶偏倚或樣本量較小等問(wèn)題。此前一項(xiàng)針對(duì)425名確診患者的研究中,只有10人能夠確認(rèn)準(zhǔn)確的暴露時(shí)間,在這10人的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上估計(jì)出的潛伏期平均數(shù)為5.2天;另外一項(xiàng)基于291位患者的確切暴露日期(截至2020年1月29日)的研究指出,他們的中位潛伏期約為4.0天。
研究設(shè)計(jì)與假設(shè)
研究人員注意到,有大量病例無(wú)癥狀地離開(kāi)了武漢(COVID-19的暴發(fā)中心)并在武漢以外地區(qū)出現(xiàn)癥狀。假設(shè)這些病例在離開(kāi)武漢之前已被感染,則離開(kāi)武漢的時(shí)間與癥狀發(fā)作之間的時(shí)間差就是對(duì)他們潛伏期的截尾觀察(censored observations)。
作者們使用更新過(guò)程的語(yǔ)言,將從病原體感染開(kāi)始的疾病發(fā)展視為隨機(jī)過(guò)程,并按時(shí)間順序設(shè)定特定時(shí)間點(diǎn)。在本研究中,特定時(shí)間點(diǎn)是指患者從武漢出發(fā)的時(shí)間。
對(duì)于每個(gè)流行病例,從感染到癥狀發(fā)作的整個(gè)過(guò)程都可以視為更新過(guò)程。后向復(fù)發(fā)時(shí)間(backward recurrence time)為從患者感染到離開(kāi)武漢之間的時(shí)間,正向復(fù)發(fā)時(shí)間是指患者離開(kāi)武漢與癥狀發(fā)作之間的時(shí)間。
顯然,正向時(shí)間是可以觀察到的,并且相應(yīng)的觀察結(jié)果具有良好的準(zhǔn)確性,而后向時(shí)間由于回憶偏倚,相應(yīng)的觀察結(jié)果具有較大的不確定性。
對(duì)于每個(gè)受感染的個(gè)體,后向時(shí)間和正向時(shí)間未必相同。但是,當(dāng)更新過(guò)程達(dá)到其平衡(equilibrium)狀態(tài)時(shí),它變得可逆,因此,在平衡時(shí),如果時(shí)間段相反,則可以將后向時(shí)間視為正向時(shí)間。
為了使用更新過(guò)程正確地模擬潛伏期,研究人員建立了兩個(gè)重要假設(shè):一是更新過(guò)程已達(dá)到平衡狀態(tài);二是分析中包含的病例都是在武漢感染,并在武漢以外地區(qū)出現(xiàn)癥狀。
對(duì)于第一個(gè)假設(shè),研究人員認(rèn)為,在2020年1月19日至1月23日之間,武漢及附近社區(qū)有1100萬(wàn)以上居民,并且每天進(jìn)出武漢的客流量1月23日之前突破了百萬(wàn)。因此,在客流量足夠大且病毒持續(xù)傳播的情況下,更新過(guò)程將達(dá)到平衡狀態(tài)。
為確保隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng),研究人員排除了1月23日之后離開(kāi)武漢的所有病例,因此平均隨訪時(shí)間為25天(從病例離開(kāi)武漢至2月15日,即研究結(jié)束)。根據(jù)對(duì)COVID-19潛伏期的各種研究,研究人員認(rèn)為25天的隨訪期應(yīng)該足夠長(zhǎng)。
對(duì)于第二個(gè)假設(shè),研究人員排除了在離開(kāi)武漢前已出現(xiàn)癥狀的病例,并排除了在1月19日之前離開(kāi)武漢的病例。之所以使用這一日期,是因?yàn)槟侵爸袊?guó)公眾尚未意識(shí)到這種流行病的嚴(yán)重性,但從1月19日開(kāi)始,中國(guó)疾病預(yù)防控制中心開(kāi)始向所有省份發(fā)放測(cè)試試劑,開(kāi)始報(bào)告湖北省以外的確診病例,公眾廣泛注意到了COVID-19的嚴(yán)重性,并采取了各種嚴(yán)格的控制措施以最大程度地減少人與人之間的傳播。因此,2020年1月19日之后離開(kāi)武漢的確診病例不太可能在武漢以外地區(qū)被感染。
新冠疾病潛伏期更長(zhǎng)的證據(jù)
研究發(fā)現(xiàn),從病例離開(kāi)武漢到癥狀發(fā)作的平均時(shí)間為5.44天,樣本中位數(shù)為5天,最長(zhǎng)為21天。
與此前發(fā)表的研究結(jié)果相比,此次研究中估計(jì)的潛伏期明顯更長(zhǎng)。研究人員認(rèn)為,以下是一些可能支持新冠病毒疾病具有長(zhǎng)期潛伏期的證據(jù):
一是在此前基于291位患者的確切暴露日期(截至2020年1月29日)、國(guó)家衛(wèi)健委高級(jí)別專家組組長(zhǎng)、中國(guó)工程院院士鐘南山團(tuán)隊(duì)等進(jìn)行的研究“中國(guó)2019新型冠狀病毒疾病的臨床特征”中,得出的中位潛伏期為4天(四分位距,2-7),第一四分位數(shù)為2天,第三四分位數(shù)為7天。
研究人員通過(guò)將常用的威布爾分布(Weibull distribution)擬合到上述四分位數(shù),結(jié)果表明估計(jì)的位于90%、95%和99%的百分位潛伏期分別為10.54、13.04和18.45天,這表明某些患者的潛伏期可能更長(zhǎng)。
值得一提的是,鐘南山團(tuán)隊(duì)研究還發(fā)現(xiàn),重度、非重度組新冠患者各有一例患者的潛伏期長(zhǎng)達(dá)24天。
不過(guò),該論文的并列第一作者關(guān)偉杰、梁文華、何建行教授和鐘南山教授在解讀時(shí)著重提到,仔細(xì)查閱整個(gè)人群的潛伏期分布規(guī)律,發(fā)現(xiàn)潛伏期大于14天的共13例(12.7%),而潛伏期大于18天的僅有8例(7.3%)。他們認(rèn)為,單純根據(jù)最小、最大值評(píng)估人群的潛伏期容易引起誤讀。
二是四川省宜賓市在2月11日就通報(bào)了一位超長(zhǎng)潛伏期新冠肺炎患者的確診情況。該病例從1月23號(hào)從武漢返鄉(xiāng)到2月9日在家進(jìn)行自我隔離,2月8日該患者出現(xiàn)輕微咳嗽有痰癥狀,返鄉(xiāng)20天后確診。
在文章最后,研究者們表示,該研究假設(shè)隊(duì)列中的所有個(gè)體都是在武漢或在從武漢前往目的地的途中被感染的,如違反這種假設(shè),會(huì)導(dǎo)致研究對(duì)潛伏期的高估。
研究也提到了他們的一些局限性。盡管研究人員精心選擇了研究樣本,但樣本中的病例仍存在在武漢以外地區(qū)被感染的可能性,例如,病例離開(kāi)武漢時(shí),同行的家人可能沒(méi)有受到感染,但離開(kāi)武漢后卻被其家人或外部接觸者感染。
此外,研究所選樣本中的個(gè)體是在疫情暴發(fā)初期被感染的個(gè)體,他們可能是第一代或第二代病例。如果病毒發(fā)生突變,則研究結(jié)果不適用于更高世代的病例。
(澎湃新聞?dòng)浾?張若婷 賀梨萍)
編輯:張佳琪
關(guān)鍵詞:潛伏期 研究 時(shí)間 武漢 患者