微生物組分布于人類機體的許多器官中，這一肉眼看不見的群體，甚至決定了人類對營養(yǎng)的攝取以及抵御疾病的能力。因此，在過去幾十年，了解微生物如何塑造人類健康和成長發(fā)育的研究極為熱門。微生物究竟是在什么時候“定居”在人體內(nèi)的？《自然》日前在線發(fā)表的來自英國劍橋大學一個團隊的最新研究表明，健康的人類胎盤是沒有微生物組的。這一結(jié)論被普遍認為是繼2014年以來最大的一次反轉(zhuǎn)。

嬰兒首次接觸微生物是在何時

懷孕后，人類胚胎開始形成一個重要的器官，那就是胎盤。胎盤既是胚胎的生命線又是監(jiān)護者，會把母親血液中的氧氣、營養(yǎng)和免疫分子輸送給發(fā)育中的胎兒，同時還是阻隔感染的屏障。1個多世紀以來，醫(yī)生一直認為，像胎兒和子宮一樣，胎盤也是沒有微生物的，否則就是哪個地方出現(xiàn)了問題。而斷奶后的嬰兒擁有一個完整的微生物組，復雜程度與成人的相當。

美國得克薩斯州休斯敦貝勒醫(yī)學院副教授謝斯蒂·奧高及同事2014年在《科學·轉(zhuǎn)化醫(yī)學》雜志上報告說，他們的研究表明，盡管并非每個胎盤都含有可檢測到的細菌DNA，但很多胎盤中都有發(fā)現(xiàn)。

奧高等研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒出生時腸道內(nèi)就有微生物群落存在，但與孕婦陰道中的微生物群落并不匹配，因此猜測新生兒腸道內(nèi)的微生物群落存在其他來源，最有可能就是胎盤。

奧高等人還利用宏基因組鳥槍測序法，分析320個來自捐贈的胎盤的微生物組成，發(fā)現(xiàn)胎盤中有大約300種微生物存在，不過水平較低。為了獲得這些微生物功能的深度圖像，研究人員對樣本的一個子集做了全基因組測序。在該子集大多數(shù)樣本中，他們發(fā)現(xiàn)，胎盤中數(shù)量最多的是腸道中常見的、不致病的大腸桿菌，兩種口腔菌坦納氏普雷沃氏菌、奈瑟菌的數(shù)量也相對較多。當他們將胎盤中的微生物DNA與在身體其他部位常見的進行比較時，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與口腔微生物種類最為吻合。

奧高猜測，口腔微生物可能首先“溜”入孕婦血液中，然后遷徙到胎盤中“定居”。研究還發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)胎兒與足月產(chǎn)胎兒的胎盤微生物群落組成存在明顯不同，這可能說明胎盤微生物群落與早產(chǎn)之間存在關(guān)聯(lián)。

健康胎盤中到底有沒有微生物

其實，奧高等人的研究一經(jīng)發(fā)表，就引發(fā)了巨大爭議。一些研究人員認為，胎盤微生物的痕跡是“研究中使用的DNA提取工具包上的污染物”。美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼學院的研究團隊在無菌紗布、試劑、DNA凈化包和其他日常使用的設備上找到了微量DNA痕跡，而他們最終從6個胎盤樣本中提取的細菌DNA與其在提取樣本工具包上發(fā)現(xiàn)的DNA無法相互區(qū)分。同樣，在劍橋大學研究團隊看來，2014年的研究是有缺陷的，他們的研究表明，之前研究認為胎盤中存在的細菌來源于實驗室污染，以及分娩過程中的轉(zhuǎn)移。

劍橋大學的研究團隊分析了來自537名女性的胎盤樣本，是經(jīng)陰道分娩或通過剖腹產(chǎn)分娩得到的, 既有健康的孕婦也有不怎么健康的孕婦，這是迄今為止用于此類研究最大數(shù)量的樣本。

劍橋團隊用人體中未發(fā)現(xiàn)的細菌，即沙門氏菌來刺激組織，作為陽性對照，然后提取DNA。其中80個樣本，研究人員使用了16S rRNA基因測序和宏基因組分析。宏基因組又稱元基因組或生態(tài)基因組，是指與人類共生的全部微生物的基因總和。也就是說，16S rRNA測序是針對所有細菌保守的基因部分，宏基因組分析則是測出樣品中微生物遺傳物質(zhì)的所有序列，然后對應到特定菌種。

對于其余樣品，研究人員并行使用兩種不同的DNA提取試劑盒，然后對每種樣品進行16S測序，比較兩種試劑盒的結(jié)果。

該研究發(fā)現(xiàn)了多種微生物的存在？其實不然，用不同的試劑盒和試劑批次測序時，研究人員找不到始終存在的微生物物種。比如陰道乳桿菌，在順產(chǎn)的孕婦胎盤樣本中存在，但剖宮產(chǎn)的不存在，這說明這些微生物是在分娩時附著在胎盤上，而不是在分娩前就生活在胎盤里的，分娩過程中的感染才是微生物的來源。同理，研究發(fā)現(xiàn)胎盤中存在的一些與陰道炎癥有關(guān)的微生物，也是在分娩過程中“得到”的。

除了分娩時從外界獲得，微生物還可能來自胎盤的處理過程，研究人員收集胎盤是在鹽溶液中洗滌再冷凍的，整個過程同樣也有微生物污染。再就是來自于提取DNA的過程，甚至是來自于測序儀。在對不同實驗時間、操作人員、試劑批次和測序儀都進行記錄，研究人員確定這些微生物污染不是來自于不同時間、人和設備之間的差異，而是普遍存在的。這也證實了以前的報告：DNA提取試劑盒中存在相對豐富的微生物群；同時意味著，胎盤中所謂的微生物組其實都來自于分娩后。

在劍橋大學的研究中，無乳鏈球菌是胎盤中唯一可以發(fā)現(xiàn)的細菌，在5%的樣本中發(fā)現(xiàn)了它的存在，而且并非來自環(huán)境污染。無乳鏈球菌是一種致病菌，可能導致新生兒敗血癥、肺炎和腦膜炎，它的存在意味著胎盤在孕婦體內(nèi)時發(fā)生了感染。也就是說，除非發(fā)生了感染，胎盤應該是無菌的。而在正常生理條件下，嬰兒從胎盤中獲得微生物的可能性極小。

論文作者之一、劍橋大學的生殖生物學家查諾克·瓊斯說：“總的來說，結(jié)果表明健康胎盤中沒有微生物，除非它被感染了。”

人體微生物組關(guān)注熱度不斷增加

我國也在加大對微生物的研究，如中國科學院重點部署項目“人體與環(huán)境健康的微生物組共性技術(shù)研究”暨“中國科學院微生物組計劃”2017年底啟動。中國科學院微生物研究所所長劉雙江研究員曾表示，微生物組的關(guān)注熱度在不斷增加。其中，對人體健康微生物組關(guān)注最大，特別是在消化道微生物組方面，已發(fā)現(xiàn)腸道微生物組與糖尿病、肝病、肥胖癥、精神疾病等具有相關(guān)性，還進一步提出了消化道微生物組菌群平衡對身體健康具有重要影響的新理念。

不過，如何建立人類宿主與其微生物組的共生關(guān)系仍然是一個有趣但爭議巨大的議題，劍橋大學的研究也為其他人體器官或組織中微生物組的研究設定了基準，比如肺部、血液等器官或組織是否也攜帶少量微生物？然而，查諾克等研究人員表示，陰性結(jié)果很難得到確鑿證明，因此，胎盤到底有沒有微生物，還需開展進一步的研究。